编辑推荐：
为探究线粒体 DNA（mtDNA）拷贝数与神经退行性疾病（NDs）之间的因果关系，研究人员开展双向两样本孟德尔随机化（MR）分析。结果发现二者无明确因果联系，该研究为后续深入研究二者关系奠定基础。
在人体这个神奇的 “小宇宙” 里，神经退行性疾病（Neurodegenerative diseases，NDs）如同隐藏的 “破坏分子”，逐渐侵蚀着中枢神经系统，让神经元的结构和功能一点点 “崩塌”，进而导致认知和运动出现障碍。像阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）、肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS）和多发性硬化症（Multiple sclerosis，MS）这些常见的 NDs，都伴随着神经炎症这个 “帮凶”。虽然目前主要治疗策略是针对有害蛋白聚集体，但它与神经元丢失、突触损伤之间的因果关系却还在 “迷雾” 之中。随着人们寿命越来越长，NDs 的患病率也在不断上升，这给医学研究带来了巨大挑战。
线粒体作为细胞内的 “能量工厂”，通过氧化磷酸化产生细胞所需能量，对细胞的正常运作至关重要。而线粒体 DNA（Mitochondrial DNA，mtDNA）编码的 13 种参与电子传递链的肽，更是维持呼吸链复合物正常组装的关键。不过 mtDNA 很 “脆弱”，它靠近氧化代谢位点，又缺乏保护机制，容易受到损伤。一旦受损，就可能引发线粒体功能障碍，进而与 NDs 的发生发展挂上钩。
此前，关于 mtDNA 拷贝数与 NDs 之间的关系研究结果并不统一。有的研究发现 PD 患者血液和脑脊液中的 mtDNA 水平降低，可也有研究得出不同结论。在 AD 和 MS 研究中也存在类似的矛盾情况，而且二者之间是否存在因果关系，以及 NDs 是否会反过来影响 mtDNA 拷贝数，都还是未解之谜。为了揭开这些谜团，新疆医科大学第二附属医院等多家单位的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《BMC Neurology》上。
研究人员运用双向两样本孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）分析方法，借助全基因组关联研究（Genome-wide association studies，GWAS）数据，将单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphisms，SNPs）作为工具变量（Instrumental variables，IVs）。数据来源十分丰富，mtDNA 拷贝数数据来自 395718 名英国生物银行（UK Biobank，UKB）参与者，还有 Longchamps 等人对 465809 名白种人受试者的研究数据；NDs 的遗传数据则分别来自不同研究团队对 AD、PD、ALS 和 MS 的大规模 GWAS 数据集。
研究结果如下：
- 遗传预测的 mtDNA 拷贝数与 NDs 的关系：GWAS 对 mtDNA 拷贝数的分析筛选出 68 个 SNP 进行深入研究，结果显示，通过 IVW 方法分析，遗传预测的 mtDNA 拷贝数与 AD（OR=0.956；95% CI 0.756 - 1.209；P=0.708）、PD（OR=1.223；95% CI 0.912 - 1.642；P=0.179）、ALS（OR=0.972；95% CI 0.912 - 1.035；P=0.374）和 MS（OR=0.932；95% CI 0.557 - 1.035；P=0.789）均无显著关联，表明 mtDNA 拷贝数在统计学上对 NDs 发病风险没有影响。
- 基因预测的 NDs 与 mtDNA 拷贝数的关系：研究选取了与 AD、PD、ALS 和 MS 分别相关的 17 个、19 个、5 个和 67 个 SNP 进行分析，IVW 方法结果显示，基因预测的 AD（OR=0.987；95% CI 0.974 - 1.001；P=0.062）、PD（OR=0.997；95% CI 0.989 - 1.006；P=0.514）、ALS（OR=0.974；95% CI 0.849 - 1.117；P=0.706）和 MS（OR=1.003；95% CI 0.999 - 1.008；P=0.181）与 mtDNA 拷贝数均无显著相关性。
- 验证数据的双向 MR 分析：在验证数据集中纳入 70 个与 mtDNA 拷贝数相关的 SNP，正向 MR 的 IVW 方法表明，遗传预测的 mtDNA 拷贝数与 AD（OR=0.964，P=0.757）、PD（OR=1.220；P=0.187）、ALS（OR=0.957；P=0.187）、MS（OR=0.837；P=0.488）均无关联；反向 MR 的 IVW 方法结果显示，遗传预测的 AD（OR=0.988，P=0.079）、PD（OR=0.998；P=0.579）、ALS（OR=0.973；P=0.701）、MS（OR=1.003；P=0.182）与 mtDNA 拷贝数也无关联。
研究结论和讨论部分指出，虽然线粒体功能障碍与 NDs 发病机制有关，但目前没有明确证据支持 mtDNA 拷贝数在其中起到因果作用。二者之间的关系可能由更复杂的分子调节机制介导，比如线粒体功能障碍、能量代谢改变、氧化应激反应调节和细胞凋亡途径激活等。这项研究是首次运用双向两样本 MR 全面探究 mtDNA 拷贝数与 NDs 的关系，样本量大，还经过多方法验证，为后续研究二者关系指明了方向。不过研究也存在一些局限性，比如无法进行年龄和性别分层分析，存在潜在的多效性和 IVs 事件偏倚，mtDNA 拷贝数测量方法也有待改进。未来还需要开展更多研究，深入探索线粒体功能障碍在 NDs 中的作用，为 NDs 的治疗和预防提供新的思路和靶点。
