基于生物信息学与机器学习的帕金森病嘌呤代谢基因标志物发现：连接神经退行与代谢紊乱的新视角

本期推荐：研究人员针对帕金森病(PD)病理机制不清的难题，通过整合生物信息学与机器学习技术，系统分析了嘌呤代谢基因(PMGs)在PD中的作用。鉴定出NME7、PKM等9个关键PMGs，揭示其通过中性粒细胞激活等通路影响PD进展，为开发新型诊断标志物提供了重要靶点，对神经退行性疾病研究具有突破性意义。

　　帕金森病(PD)作为仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病，全球65岁以上人群患病率达1.2%。其特征性运动障碍源于黑质多巴胺能神经元退化，伴随α-突触核蛋白异常聚集。尽管已知遗传、环境等多因素参与发病，但代谢紊乱在PD中的作用机制仍是未解之谜。近年来，肿瘤研究中发现的"代谢重编程"现象为神经退行性疾病提供了新视角——异常嘌呤代谢可能通过影响能量稳态和免疫反应加速神经元损伤。山东戴庄医院与山东省立医院的研究团队在《BMC Neurology》发表创新成果，首次系统揭示嘌呤代谢基因(PMGs)网络在PD中的调控作用。

研究采用GSE6613和GSE7621两个PD转录组数据集，结合20个PMGs的差异表达分析。通过LASSO回归和SVM-RFE机器学习算法筛选关键基因，并运用CIBERSORT解析免疫细胞浸润特征。GSEA/GSVA功能富集和孟德尔随机化分析则阐明PMGs的生物学机制。

差异表达分析鉴定出20个显著变化的PMGs，其中AMPD1、RRM2等在PD组上调，NME7、PKM等在对照组高表达。基因聚类显示PD存在独特的嘌呤代谢模式，与中性粒细胞激活(GO:0042119)和免疫应答(GO:0002283)等通路密切关联。KEGG分析突出嘌呤代谢(hsa00230)和嘧啶代谢(hsa00240)通路的核心地位，提示核苷酸代谢紊乱可能通过破坏线粒体功能加剧PD进展。

机器学习建模筛选出9个诊断价值突出的PMGs：NME7、PKM、RRM2、POLR3C、POLA1、PDE6C、PDE9A、PDE11A和AMPD1。模型在验证集达到AUC 0.912，其中POLA1(DNA聚合酶α催化亚基)和POLR3C(RNA聚合酶Ⅲ亚基)最具预测力。免疫浸润分析发现PD组调节性T细胞(Tregs)和M0型巨噬细胞显著增加，而记忆CD4⁺T细胞在对照组富集，表明PMGs可能通过重塑免疫微环境参与发病。

功能研究发现POLA1主要调控药物反应(GO:0042493)和细胞趋化，POLR3C则影响抗生素应答(GO:0071897)和骨骼肌分化。两者通过细胞因子-受体相互作用(hsa04060)和碱基切除修复(hsa03410)等通路发挥作用。孟德尔随机化证实POLA1表达与PD风险存在因果关联(IVW P<0.05)，"留一法"敏感性分析验证结果稳健。

该研究首次建立PD与PMGs的系统关联，揭示嘌呤代谢紊乱通过能量失衡、免疫失调和氧化应激等多维度机制推动神经退行。发现的9个PMGs不仅为PD早期诊断提供新型液体活检靶点，其涉及的DNA复制(POLA1)和转录调控(POLR3C)机制更为开发代谢干预疗法开辟新途径。未来研究需在动物模型中验证这些基因的神经保护作用，并探索靶向嘌呤代谢的个性化治疗策略。