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这篇综述通过网状 Meta 分析，系统比较不同辅助疗法增强距骨骨软骨损伤（OLT）微骨折（MF）治疗的疗效。发现富血小板血浆（PRP）辅助 MF 对 OLT 患者 AOFAS 和 VAS 评分改善最佳，为临床治疗提供重要参考。
### 距骨骨软骨损伤现状与治疗困境
距骨骨软骨损伤（Osteochondral lesions of the talus，OLT）在踝关节扭伤和骨折中发病率颇高，能达到 70%。这主要是因为距骨血供稀少，关节软骨缺乏内在血管化，而且细胞分裂活性低，这些因素使得损伤后难以自愈，还可能发展成更严重的骨关节炎。目前，对于症状较轻的 OLT，保守治疗能在一定程度上缓解症状，可它无法真正修复软骨损伤。所以，手术治疗就成了主要选择，像自体或异体骨软骨移植、自体软骨细胞植入，还有骨髓刺激技术等。
微骨折作为骨髓刺激的主要技术，通过在软骨下骨打孔，让骨髓细胞填充并修复软骨缺损。它具有微创、操作简单、安全性高和性价比好的优点，对于面积小于 150 平方毫米的 OLT，是外科手术的金标准。不过，微骨折治疗虽能短期缓解症状，但长期效果却不尽人意。因为它诱导产生的修复组织是纤维软骨，并非原本的透明软骨，在抗压强度、弹性和耐磨性方面都较差。有研究表明，接受微骨折治疗的 OLT 患者，34% 在术后五年出现软骨恶化，约三分之一在影像学检查中显示退行性变化进展，最终可能发展为关节炎。
辅助疗法的探索与争议
为了提升微骨折治疗 OLT 的效果，人们尝试了多种辅助疗法，比如生物支架、透明质酸（Hyaluronic acid，HA）、富血小板血浆（Platelet-rich plasma，PRP）、骨髓抽吸浓缩物、间充质干细胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）等，希望促进组织增殖和软骨分化，优化微骨折后的组织修复质量。然而，哪种辅助疗法效果最佳尚不明确，而且不同研究对同一种疗法的结果差异很大。比如，有的研究显示 PRP 能增强微骨折治疗 OLT 的效果，可有的荟萃分析却指出，PRP 带来的改善并未达到最小临床重要差异。
此前一些荟萃分析在比较辅助疗法对微骨折治疗 OLT 的效果时，存在不少局限性。很多研究的数据来源于观察性研究，而非随机对照试验（Randomized controlled trial，RCT），证据质量有限。而且，这些研究在分析随访后数据时，没有考虑患者基线特征对治疗效果的影响。此外，现有研究也缺乏对多种辅助疗法的全面比较，难以给临床实践提供有效指导。
研究设计与方法
本研究严格遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA）指南，并在 PROSPERO 注册了研究方案。研究人员系统检索了 PubMed、Embase、Cochrane、Web of Science 和 Scopus 等数据库，时间跨度从各数据库建立至 2024 年 10 月 1 日，检索时不设语言限制。他们精心挑选与 OLT 和微骨折相关的关键词，结合主题词和自由文本词进行检索，还手动查阅已发表文章的参考文献，以防遗漏相关研究。
研究设定了明确的纳入和排除标准。纳入标准包括：确诊为 OLT 的患者；年龄 18 岁及以上；临床随访至少 6 个月；所有患者均接受微骨折治疗；至少报告 AOFAS 或 VAS 评分中的一项且有数据可用；研究方法上属于 RCT，无论是否实施分配隐藏或盲法。排除标准有：观察性研究、综述、会议摘要、病例报告等非符合类型的研究；OLT 合并其他严重合并症的研究；缺乏所需结局指标的研究 。
文献筛选过程中，先利用 Endnote X9.1 软件去除重复记录，然后由两名研究人员独立审查文献标题和摘要，排除明显不符合标准的研究。遇到分歧时，他们会共同讨论或请第三方专家仲裁。对于初步筛选通过的研究，研究人员获取全文后再次评估是否符合纳入标准。数据提取方面，研究人员设计了标准化表格，涵盖基本研究信息、研究人群、干预措施、结局指标、安全性数据、偏倚风险评估关键信息和证据质量评估关键要素等内容。偏倚风险评估采用 Cochrane 偏倚风险评估工具（RoB 2.0），证据质量则依据 GRADE 系统，从偏倚风险、不一致性、不精确性、间接性和发表偏倚五个维度进行分类，分为高质量、中等质量、低质量和极低质量四个等级。
统计分析借助 Stata 15.0 软件开展网状 Meta 分析。对于连续变量，由于 AOFAS 和 VAS 评分测量工具和单位一致，采用加权平均差（Weighted mean difference，WMD）作为效应量统计指标，计算合并 WMD 和 95% 置信区间（Confidence interval，CI）。为减少患者基线特征差异对结果的影响，研究人员分别提取治疗前和治疗后的数据，计算治疗导致的结局变化。分析前先进行一致性和不一致性检验，只有当不同研究间具有足够的同质性、相似性和一致性，且直接和间接比较结果在可接受范围内时，才进行进一步分析，否则仅做描述性分析。研究还使用森林图展示组间比较结果，通过累积排名曲线下面积（Surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）对不同干预措施的疗效进行排序，SUCRA 值越高，表明该治疗成为最佳干预措施的可能性越大。此外，利用比较调整后的漏斗图评估发表偏倚和小样本效应。
研究结果
研究初始检索到 849 篇文章，去除重复后剩下 556 篇。经过标题和摘要初步筛选，排除不相关研究，再对剩余文章进行全文审查，最终纳入 6 项 RCT，涉及 295 名 OLT 患者，其中男性 158 名，女性 137 名。患者样本量在 35 - 68 人之间，病变直径均小于 20mm，平均年龄在 32 - 42.8 岁，随访时间都超过 9 个月 。这 6 项研究验证的微骨折辅助疗法有 PRP、HA、胶原支架（Collagen scaffold，CS）和脉冲电磁场（Pulsed electromagnetic fields，PEMF）。
在偏倚风险评估中，6 项研究里有 5 项采用计算机生成随机化或密封信封法分配患者。3 项研究实施了分配隐藏，并且对患者和研究人员设盲，4 项研究还对结局评估者设盲。1 项研究报告了 4 名患者术后失访，但失访人数未超 20%，其余 5 项研究无失访情况。只有 2 项研究在临床试验注册中心预先注册了研究方案，所有研究均未报告利益冲突。
对 AOFAS 和 VAS 评分进行一致性和不一致性检验，结果显示 p 值均大于 0.05，表明研究具有较高一致性，可进行后续分析。在 AOFAS 评分方面，6 项研究均有报告，直接和间接比较一致性良好。证据网络显示 HA 是微骨折治疗中最常用的辅助疗法。网状 Meta 分析结果表明，MF_PRP 治疗效果最佳，与 MF、MF_CS、MF_HA 和 MF_PEMF 相比，能显著提高 AOFAS 评分。MF_HA 也比 MF 有明显改善，但其他疗法之间差异无统计学意义（低至中等质量证据）。SUCRA 结果预测改善 AOFAS 评分的有效性顺序为：MF_PRP > MF_HA > MF_CS > MF > MF_PEMF 。比较调整后的漏斗图相对对称，说明该研究存在发表偏倚和小样本效应的可能性较低。
在 VAS 评分方面，5 项研究有报告，直接和间接比较同样一致性良好。证据网络同样显示 HA 是常用辅助疗法。网络 Meta 分析显示，MF_PRP 在降低 VAS 评分上效果最佳，显著优于其他疗法。MF_HA 相比 MF_PEMF、MF_CS 和 MF，也能显著降低 VAS 评分，MF 则比 MF_PEMF 有明显改善，其余疗法间差异无统计学意义（低至中等质量证据）。SUCRA 结果预测降低 VAS 评分的有效性顺序为：MF_PRP > MF_HA > MF > MF_CS > MF_PEMF。漏斗图也表明发表偏倚和小样本效应可能性低。综合来看，MF_PRP 在改善 AOFAS 和 VAS 评分上效果最好，MF_HA 次之，MF_PEMF 效果最差。在改善 AOFAS 评分上，MF_CS 比 MF 有效，但在 VAS 评分上，MF 更胜一筹。
在并发症方面，只有 1 项研究报告了 MF_PEMF 组的不良事件，包括足背感觉异常和伤口渗漏，MF 组患者出现恶心、伤口愈合延迟和足背感觉异常，但两组并发症差异无统计学意义。另外，2 项研究报告无并发症，3 项研究未报告并发症相关结局指标。
讨论与展望
本研究全面收集相关临床研究后发现，经 RCT 验证的微骨折辅助疗法只有 PRP、HA、CS 和 PEMF 这 4 种。PRP 被认为是 OLT 微骨折手术有效的辅助治疗方法。此前基于 RCT 的荟萃分析表明，PRP 辅助微骨折治疗在改善 OLT 患者 AOFAS 和 VAS 评分上优于单纯微骨折治疗。本研究再次证实，MF_PRP 在改善 OLT 患者 AOFAS 和 VAS 评分上效果最优。不过，有其他荟萃分析得出不同结论，认为 PRP 对微骨折结局的改善未达最小临床重要差异，这可能是因为该分析纳入了观察性研究，影响了结果可靠性。实际上，PRP 能刺激软骨下祖细胞迁移到损伤部位，促进 II 型胶原蛋白和蛋白聚糖分泌，帮助祖细胞分化为透明软骨，还能调节内源性 HA 的合成和分泌。而且 PRP 取自自体，免疫排斥和感染风险低，过敏反应可能性小，安全性高。不过，PRP 制备方法多样，不同类型（如富白细胞和贫白细胞 PRP）在成分和生物活性上差异大。有研究显示，富白细胞 PRP 可能引发炎症反应，贫白细胞 PRP 或许更利于软骨修复。未来研究需要系统评估不同 PRP 制备方法对微骨折治疗效果的影响，探索个性化制备方案。
HA 也是常用生物制剂，能显著提升微骨折治疗效果。它可抑制炎症条件下基质金属蛋白酶表达，减少滑膜产生的活性氧，降低软骨细胞凋亡，抑制炎症细胞因子。此前有研究对 HA 治疗 OLT 的效果证据质量评价较低，但本研究基于 RCT 提供了高质量证据，支持 HA 在临床的应用。
胶原支架虽用于微骨折辅助治疗，但其设计主要是支持和承载细胞，促进软骨再生的实际作用有限，本研究中 MF_CS 的治疗效果未超过 MF。PEMF 被认为能促进转化生长因子 -β1增加，改善软骨损伤，可一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验发现，它对 OLT 微骨折治疗并无额外益处。本研究也显示，MF_PEMF 与 MF 治疗效果差异无统计学意义，其 SUCRA 预测效果甚至低于单纯微骨折。不过，PEMF 的疗效可能受频率、强度和应用时间等因素影响，不同频率和强度或许能促进软骨细胞增殖分化，未来可针对这些因素开展临床试验进行探索。此外，还有骨髓抽吸浓缩物、水凝胶和 MSCs 等辅助疗法在临床有尝试，但缺乏 RCT 验证其安全性和有效性。
本研究也存在一些局限性。并发症数据报告不足，无法判断哪种辅助疗法更安全，而且未评估对患者生活质量的影响和进行成本效益分析，这些在未来研究中需重点关注。纳入的 6 项研究样本量较小，容易高估治疗效果，统计效力低，随访时间有限，难以评估长期效果，研究数量少和辅助疗法信息有限也限制了深入的亚组分析。部分研究在试验过程中未实施分配隐藏和盲法，增加了选择偏倚风险，多数研究无法提供研究方案，可能导致结果选择性报告，影响荟萃分析可靠性。
总体而言，多种辅助疗法可提升 OLT 微骨折治疗效果，目前经 RCT 验证的有 PRP、HA、CS 和 PEMF。HA 应用最广泛，但 PRP 辅助微骨折对 OLT 患者效果最佳，临床应用应予以重视。未来要进一步优化 PRP 成分，通过大规模、高质量多中心 RCT 研究其有效性和安全性。
