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为解决胰腺癌（PDAC）治疗难题，福建医科大学附属相关医院研究人员开展了上皮细胞异质性研究。他们利用单细胞 RNA 测序，发现上皮细胞亚群的独特作用，开发了预后模型，为 PDAC 治疗提供新方向。
胰腺癌，这个 “癌症之王”，一直让医学界头疼不已。它的死亡率极高，5 年生存率低于 12% 。多数患者确诊时已到晚期，手术切除困难，对化疗耐药，免疫治疗效果也不理想。为了攻克这个难题，来自福建医科大学附属相关医院的研究人员开展了一项深入研究，相关成果发表在《World Journal of Surgical Oncology》上。
研究人员整合了两个数据集（GSE154778 和 GSE158356）的单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据，并结合 TCGA-PAAD 数据集进行分析。研究用到的关键技术方法包括：利用 Seurat 和 DoubletFinder 对单细胞数据进行预处理、质控等操作；用 Harmony 算法整合数据以消除批次效应；通过 Monocle 2 算法构建细胞伪时间轨迹；借助 CellChat 分析细胞间通讯；运用 CIBERSORT 算法评估免疫细胞浸润水平。
下面来看看具体的研究结果：
- 单细胞测序数据揭示胰腺癌的细胞异质性：整合并分析两个单细胞测序数据集，经质控、批次效应校正等处理，将细胞分为 30 个簇，再归为 9 种细胞类型。发现原发性癌症中 NK/T 细胞和髓样细胞比例低于转移性癌症。
- 上皮细胞亚型与胰腺癌进展相关生物过程的关联：上皮细胞聚类分析得到 10 种亚型，部分亚型在转移性或原位癌样本中分布有差异。不同亚型基因表达不同，参与细胞增殖、细胞外基质重塑等过程，为胰腺癌发展提供生物学基础。
- 单细胞 CNV 分析评估胰腺癌上皮细胞亚群的恶性程度：通过 inferCNV 推断单细胞 CNV，发现上皮细胞亚群 CNV 存在异质性。亚群 4 和 6 的 CNV 水平较高，恶性表型更明显，相关基因表达异常，涉及细胞增殖、迁移等过程，转移性癌症上皮细胞相关通路异常。
- 胰腺癌上皮细胞亚群的单细胞轨迹分析：用 Monocle 包进行单细胞轨迹分析，识别出三种细胞状态。部分亚群细胞主要映射到原位癌终点，关键基因在癌症进展中表达动态变化，提示上皮细胞状态转变与癌症转移相关。
- 使用 CellChat 分析原位癌和转移性癌的细胞间通讯网络：CellChat 分析聚焦四个上皮亚群，亚群 4 和 6 在免疫通讯网络中信号传导能力较强。不同亚群与免疫细胞的配体 - 受体相互作用不同，亚群 4 和 6 涉及促进肿瘤侵袭和转移的信号通路。
- 使用单克隆轨迹分析和 TCGA-PAAD 筛选预后标志物以区分患者风险：结合 Monocle 分析和 TCGA-PAAD 数据，确定 5 个核心预后标志物并构建模型，该模型预测准确性高。高风险组免疫细胞浸润增加，KLF6 与多种免疫细胞浸润相关。
- KLF6 在胰腺癌中的表达及其与患者预后的关系：KLF6 在多种细胞中表达，在原位癌和转移性癌细胞中表达模式不同。KLF6+上皮细胞激活多种促进肿瘤侵袭和转移的信号通路，与患者预后不良相关。
- KLF6 对肿瘤细胞对多种药物反应的影响：药物敏感性分析表明，高 KLF6 表达与多种化疗药物敏感性增强有关。hdWGCNA 分析确定了 KLF6+细胞中的基因共表达模块，解释了药物敏感性差异的潜在机制。
研究结论表明，该研究全面描述了 PDAC 上皮细胞的异质性，揭示了其对转移和免疫逃逸的影响，确定了关键亚群和基因，为后续研究提供了方向。不过研究也存在局限性，如缺乏直接实验验证和临床样本分析，样本量受限。未来需进一步实验验证，并结合空间转录组学等技术深入研究。总体而言，这项研究为胰腺癌的治疗和预后评估带来了新的希望和方向，有望推动胰腺癌治疗领域的发展。
