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这篇综述聚焦多发性骨髓瘤。近年来，其治疗取得显著进展，新疗法提升了患者生存率。文中探讨 “治愈” 定义，分析检测治愈的方法，介绍早期干预、方案导向治疗等策略，为深入了解多发性骨髓瘤治疗提供全面视角，值得关注。
引言
20 年前，多发性骨髓瘤（MM）还是一种难以治疗的疾病，患者平均生存率仅 4 年。那时，化疗药物、自体干细胞移植（ASCT）与类固醇联合是主要治疗手段，但对老年患者负担沉重，“治愈” MM 被认为是遥不可及的梦。
近二十年，随着对 MM 分子复杂性认识的不断深入，19 种新药物和超过 35 种治疗方案获批。免疫调节药物（IMiDs）、蛋白酶体抑制剂（PIs）、单克隆抗体（mAbs）以及新兴的抗体 - 药物偶联物（ADCs）、嵌合抗原受体 T 细胞（CAR T 细胞）、双特异性抗体（bsAbs）等免疫疗法相继问世。这些新疗法使患者缓解率更高、缓解时间更持久、疾病复发频率降低。三联和四联组合疗法在新诊断的适合移植及不适合移植的 MM 患者中，带来了前所未有的总缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS） 。CAR T 细胞和 bsAbs 在经大量预处理的患者中展现出卓越抗肿瘤活性，正改变着 MM 治疗格局，甚至应用于早期治疗。如今，MM 的治愈已不再是幻想。
“治愈” 的定义
在肿瘤疾病领域，“治愈” 的概念有明确界定。真正的治愈需满足多个条件：肿瘤在无需进一步治疗的情况下完全消失；终身不会复发；不存在治疗或疾病相关的合并症；死亡率与健康同龄人相当。“功能治愈” 则是肿瘤细胞生长被完全抑制，但未被彻底清除，不过不影响患者日常生活。“相对治愈” 指肿瘤细胞被完全清除，但生活质量仅部分维持或低于治疗前水平。
在 MM 患者中，“治愈” 的意义不断演变。上世纪 90 年代初，高剂量治疗（HDT）后进行异基因干细胞移植是实现长期缓解或治愈的唯一希望，但该方法仅适用于少数患者，且死亡率高达 40 - 60%。1991 年，Barlogie 博士首次提出 “MM 治愈” 的概念，并致力于开发 “总疗法”（TT）。TT 在诱导治疗中使用所有可用的抗 MM 化疗药物，随后进行 HDT 和串联 ASCT，以对抗耐药亚克隆，实现长期完全缓解（CR）。TT 研究的长期随访结果显示，部分患者生存期显著延长，这体现了限时治疗的潜在长期益处，但 TT 仅适用于特定患者，且操作复杂。
随着 IMiDs、PIs、mAbs 等药物逐渐取代传统化疗药物，以及 CAR T 细胞和 bsAbs 应用于 MM 治疗，CR 率不断提高。新药物使 MM 患者的 OS 大幅延长，从 1980 - 1990 年的 22.4 个月，到 1991 - 2000 年的 37.4 个月，2001 - 2010 年的 61.8 个月，再到 2011 - 2020 年的 103.6 个月。接受至少两种新药物联合诱导治疗的患者，中位生存期显著长于接受单一新药或传统治疗的患者。此外，部分患者成为长期幸存者（中位 OS≥10 年），一些临床因素与长期生存相关，如 ECOG 评分＜1、诊断时年龄≤65 岁、IgG 和非 IgA 亚型、ISS - 1 分期和标准风险细胞遗传学等。接受 ASCT 后达到 CR 的患者，生存率超 10 年。这表明当前治疗方法至少能使部分 MM 患者病情得到长期控制甚至治愈，但在治疗选择上，是采用激进的多药方案追求治愈，还是优先考虑生活质量（QoL）和 OS 的序贯治疗方案（尤其针对老年和体弱患者），仍有待探讨。
检测治愈的方法
现代联合疗法使 MM 患者 PFS 可达数年，OS 超 8 年。然而，常规诊断方法（如血清和尿液电泳、免疫固定、游离轻链测定、骨髓分析及影像学检查）只能检测到大量的 MM 细胞（＞10 个 MM 细胞），如同 “冰山一角”。因此，迫切需要更敏感的检测方法，以发现潜在的肿瘤细胞，实现疾病的早期诊断、精准风险分层，并制定更优化的个性化治疗策略。
与其他可治愈的血液系统恶性肿瘤类似，MM 患者若能实现持久、深度的微小残留病（MRD）阴性缓解，往往意味着疾病得到控制甚至治愈。两项大型荟萃分析表明，MRD 阴性与显著改善的 OS 和 PFS 相关，且优于传统的缓解标准，如 CR。MRD 阴性还能在一定程度上克服不良风险因素，如高危细胞遗传学、ISS 或 R - ISS 分期等。鉴于 MRD 状态的重要预后意义，美国食品药品监督管理局（FDA）肿瘤药物咨询委员会（ODAC）于 2024 年 4 月 12 日一致投票支持将 MRD 检测作为 MM 临床试验的早期终点，以加速新疗法的审批（此前审批需≥8 年，现在 9 - 12 个月）。多项关键临床试验的随访分析显示，持续 MRD 阴性（≥12 个月）比单次检测 MRD 阴性的预后价值更高，但持续 MRD 阴性是否会使单次 MRD 阴性失去作为 PFS 和 OS 早期替代指标的价值，仍有待研究。
目前，基于骨髓（BM）检测 MRD 状态主要有两种方法：下一代（多色）流式细胞术（NGF）和下一代测序（NGS）。MRD 阴性定义为在 100,000（截断值 10-5）或 1,000,000（截断值 10-6）个细胞中未检测到 MM 细胞。基于荧光激活细胞分选（FACS）的分析，会使用 8 色或 10 色抗体组合，依据 EuroFlow 或 MSKCC 的验证方案识别表型异常的浆细胞。基于 NGS 检测 MRD，则是通过识别和追踪肿瘤特异性免疫球蛋白 V（D）J 重排，采用 clonoSEQ? 检测。此外，PET - CT 也是 MRD 检测的重要补充，依据国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准，达到 CR 且 MRD 阴性（截断值 10-5），同时无 FDG 摄取病灶，被认为是当前治疗可达到的最深缓解。
不过，MRD 状态检测可能出现假阴性，原因包括存在髓外疾病（EMD）、骨髓受累不均或样本稀释等。液体活检作为一种微创检测手段，可检测外周血中的循环肿瘤细胞（CTCs）、循环 DNA 或 RNA（cDNA、cRNA）以及囊泡游离 RNA（cfRNA）和蛋白质，有望克服这些问题。早期研究表明，利用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI - TOF）或四极杆飞行时间质谱（qTOF）检测外周血中的单克隆蛋白，可能是补充骨髓 MRD 检测或指导是否需要进行骨髓穿刺的有力工具。全基因组测序（WGS）可识别驱动突变，为新的治疗靶点和耐药机制研究提供方向，有助于制定个性化治疗方案。单细胞测序能考虑到单个肿瘤细胞以及骨髓微环境中的遗传和表型异质性。新一代分子成像技术，如使用特定放射性同位素（如 [11C] - 蛋氨酸或 [11C] - 氟代脱氧葡萄糖）以及 PET - MRI 和扩散加权磁共振成像（DW - MRI），有望进一步提升诊断水平。在不久的将来，人工智能和机器学习算法将整合临床、分子和遗传信息，助力合理医疗决策和个性化治疗。
治愈 MM 的现代方法
MM 的预后主要取决于两个关键因素：实现 MRD 阴性以及疾病的生物学特性（分为标准风险和高风险患者）。许多患者在诱导治疗和 ASCT 后仍呈 MRD 阳性，这表明需要使用作用机制互补、毒性良好的药物或新的治疗策略，以最终实现并维持 MRD 阴性。目前，旨在提高 MM 缓解率、增加治愈可能性的治疗方法主要包括早期干预、方案导向治疗、反应和风险适应性治疗以及新型药物和精准医学方法。
早期干预
高风险冒烟型 MM（HR - SMM）患者可依据 Mayo、PETHEMA 或 “2/20/20” 风险评分模型进行识别。强化的 “治愈方案” 旨在预防 HR - SMM 进展为有终末器官损害的活动性 MM。例如，在 2 期 GEM - CESAR 试验中，采用 6×KRd>HD - Mel>ASZT>2×KRd>24×Rd 维持的方案，6 年后 MRD 阴性率达 40%，70 个月时 PFS 为 94%，28 个月时 OS 为 98% 。在 2 期 ASCENT 试验中，采用 4×DaraKRd>HD - Mel>ASZT 或 Dara - KRd 无 ASZT>4×ASZT>4×Dara - KRd 巩固 > 12×Dara - KRd 维持的方案，3 年后 MRD 阴性率高达 84% 。基于这些数据，预计 20 年后治愈率将显著提高。2 期 CAR PRISM 试验正在研究在 HR - SMM 患者中，不经诱导治疗直接使用西达基奥仑赛（Cilta - cel）的疗效。除了这些强化方案，一些较温和的方案也在研究中，如来那度胺单药或联合地塞米松、达雷妥尤单抗单药治疗，在具有中高风险特征的 SMM 患者中显示出良好的疗效和耐受性。在 2024 年 ASH 会议上，3 期 AQUILA 试验结果成为浆细胞疾病领域的亮点，达雷妥尤单抗单药治疗显著延迟甚至预防了 HR - SMM 进展为有终末器官损害的活动性 MM，延长了 OS，目前已向 FDA 提交该适应症的批准申请。但在临床实践中，是否应普遍治疗所有无症状的 HR 浆细胞前体疾病患者，仍需进一步探讨，同时 SMM 风险分层也有待完善。
方案导向治疗策略
方案导向研究主要聚焦于诱导、巩固和维持治疗。在诱导和巩固治疗方面，3 期 PERSEUS 试验结果显示，对于新诊断的适合移植的 MM 患者，Dara - VRd>HD - Mel1>ASCT>DR 维持是目前的标准治疗方案，随访 47.5 个月时，PFS 达 84.3%，MRD 阴性率（截断值 10-6）为 65.1% 。四联疗法如 Isatuximab - RVd（Isa - RVd，3 期 GMMG - HD7 试验）、Isa - KRd（2 期 GMMG - CONCEPT 试验）以及针对 BCMA 的双特异性抗体和 CD38 单克隆抗体组成的四联或五联方案（2 期 MajesTEC - 5 试验）均取得了有前景的结果 。此外，在新诊断的不适合移植患者中，针对 BCMA 的 ADC 药物贝兰妥单抗莫福汀（Belamaf）联合 VRd 的 1 期 DREAMM - 9 试验早期结果也令人期待 。目前，已启动 3 期 DREAMM - 10 试验，对比 Belamaf - Rd 与 Dara - Rd 在新诊断不适合移植 MM 患者中的疗效。CAR T 细胞（Cilta - cel 和 Idecabtagene vicleucel/Ide - cel）和 bsAbs（teclistamab、elranatamab、talquetamab）正革新 MM 治疗，即便在经大量预处理的患者中也能实现前所未有的深度和持久缓解 。近期数据显示，CAR T 细胞用于早期治疗时，抗 MM 疗效更佳，其是否可取代 ASCT 也在研究中，如 3 期 CARTITUDE - 6 试验，对比 Dara - VRd 后使用 Cilta - cel 与 Dara - VRd 后进行 ASCT 在新诊断适合移植 MM 患者中的疗效。
维持治疗作为一线治疗的最后阶段，旨在彻底清除肿瘤细胞，降低复发风险，提高治愈机会。来那度胺作为持续维持治疗药物获批，是基于一项荟萃分析，该分析显示其可使中位 PFS 延长至 52.8 个月，OS 延长约 2.4 年 。但来那度胺维持治疗超过 3 年的益处尚不明确。对于 MRD 阳性患者，有研究支持持续使用来那度胺直至疾病进展 。3 期 CASSIOPEIA 试验表明，达雷妥尤单抗单药治疗可作为维持治疗中来那度胺的替代方案 。其他临床试验正在探索来那度胺与其他药物联合使用是否能提高疗效，如 3 期 PERSEUS 试验中来那度胺与达雷妥尤单抗联合，2 期 UNITO - MM - 01/FORTE 试验中来那度胺与卡非佐米联合 。值得注意的是，在 Dara - VRd>D - R 维持治疗组中，64% 的患者在达到持续 MRD 阴性（持续 MRD 阴性≥12 个月，截断值 10-5）后，按方案停用了达雷妥尤单抗 。除来那度胺和达雷妥尤单抗外，卡非佐米和硼替佐米也常作为非标签维持治疗药物，用于高危患者，但副作用往往限制了它们的使用和疗程。目前，3 期 MagnetisMM - 7 和 MajesTEC - 4（EMN30）研究分别在探究 bsAbs（elranatamab 或 teclistamab）联合来那度胺与来那度胺单药治疗的抗 MM 效果。
反应和风险适应性治疗
MM 的反应和风险适应性治疗旨在根据患者个体需求优化治疗方案，改善预后，理想情况下实现治愈。MRD 状态可用于评估动态风险，基于此开发了新的治疗策略。2 期单臂 MASTER 试验采用 Dara - KRd 方案，首次证明了基于 MRD 的反应适应性巩固策略在新诊断 MM 中的可行性 。在临床实践中，高风险 MM 患者的治愈面临巨大挑战，其 OS＜3 年，与标准风险患者差异显著。3 期 PETHEMA/GEM2012MENOS65 研究首次表明，实现 MRD 阴性可改善高风险患者的不良预后 。2 期 UK OPTIMUM/MUKnine 和 GMMG - CONCEPT 试验结果显示，对于超高风险 MM 患者，ASCT 后采用四联巩固强化治疗方案疗效显著，长期结果备受期待 。在 MASTER 和 GRIFFIN 试验的亚组分析中，Dara - KRd 和 Dara - RVd 在无或仅有一个高危细胞遗传学异常（HRCA）的亚组中疗效良好，但在有两个或更多 HRCA 的亚组中效果不佳 。2 期 SKylaRk 试验也观察到类似结果 。目前，迫切需要统一高风险 MM 患者的定义，这是客观比较该患者群体治疗方案的前提，即将出台的巴塞罗那 MM 高风险标准有望解决这一问题。多中心、随机 2 期 ADVANCE 试验正在研究新诊断 MM 患者中 MRD 驱动治疗的可行性，试验中患者完成 8×Dara - KRd 或 KRd 治疗后，若仍为 MRD 阳性则进行 ASCT，否则仅进行维持治疗，该转化研究旨在明确 MM 患者持续 MRD 阴性的潜在生物学机制。
新型物质和精准医学方法
除了现有的 CAR T 细胞产品 Cilta - cel 和 Ide - cel 以及 bsAbs，还有许多 “下一代” CAR T 细胞产品、双特异性和三特异性抗体、ADCs、免疫毒素、放射性免疫偶联物，以及 Bcl - 2、FGFR3、突变 IDH、Mcl - 1、Mdm2 和 SETD2 甲基转移酶抑制剂，还有蛋白降解剂（如 CELMoDs）等正在进行临床评估 。此外，多项临床试验致力于优化 T 细胞反应和造血再生，以及识别耐药机制 。精准治疗研究（如 MyDrug 研究）的结果备受期待。
总结
过去二十年，对 MM 发病机制的深入了解推动了众多新型药物的研发。现代三联和四联组合疗法显著提高了 ORR，实现了长期缓解，患者预期寿命超 8 年。MRD 阴性，尤其是持续 MRD 阴性，是 PFS 和 OS 的最佳早期预后指标，可能预示着治愈。除传统诊断方法外，NGS、NGF、液体活检、质谱分析和现代成像技术将进一步推动 MRD 评估。方案导向和基于 MRD 的适应性研究，以及新型药物、下一代 CAR T 细胞和 bsAbs，有望在未来进一步改善 MM 治疗效果，推动 MM 治愈的实现。
