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本文综述了功能化纳米颗粒（NPs）在阿尔茨海默病（AD）治疗中的应用。阐述了 AD 的病理机制，探讨 NPs 功能化方法，强调其在神经保护、降低淀粉样 β（Aβ）聚集、穿透血脑屏障等方面的治疗潜力，同时关注其毒性与安全问题，为 AD 治疗提供新思路。
阿尔茨海默病现状与治疗需求
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种严重的神经退行性疾病，其典型特征为进行性的记忆和认知功能丧失。随着全球人口老龄化加剧，AD 的患病率不断上升，给社会和家庭带来沉重负担。目前现有的治疗手段难以有效阻止疾病进展，迫切需要开发新的治疗策略。
AD 的病理生理机制
AD 的发病机制较为复杂，其中 tau 蛋白聚集和淀粉样 β（amyloid-β，Aβ）斑块的形成起着关键作用。tau 蛋白正常情况下对微管的稳定起重要作用，但在 AD 患者大脑中，tau 蛋白发生异常磷酸化，导致其从微管上脱离并聚集形成神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs） 。这些缠结破坏了神经元的正常结构和功能，影响神经信号的传递。
Aβ 是由淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）经 β- 分泌酶（β-secretase，BACE1）和 γ- 分泌酶（γ-secretase）切割产生的。Aβ 在大脑中异常聚集，形成淀粉样斑块。这些斑块会激活炎症反应、诱导氧化应激，损伤神经元，还会干扰突触功能，最终导致神经元死亡，引发 AD 症状。
功能化纳米颗粒的制备方法
为了实现对 AD 的有效治疗，纳米颗粒（nanoparticles，NPs）常被进行功能化修饰。表面改变是常用的方法之一，通过在 NPs 表面引入不同的化学基团，可改变其表面电荷、亲疏水性等性质。例如，将亲水性聚合物接枝到 NPs 表面，能提高其在生物体内的分散性，减少蛋白吸附，降低免疫原性。
生物共轭方法也广泛应用于 NPs 功能化。将具有特定功能的生物分子，如抗体、配体等，通过化学偶联的方式连接到 NPs 表面。抗体能特异性识别 Aβ 或 tau 蛋白，实现对病变部位的靶向递送；配体则可与神经元表面的特定受体结合，增强 NPs 在大脑中的摄取效率，使药物更精准地作用于病变细胞。
功能化纳米颗粒的治疗潜力
- 神经保护作用：功能化 NPs 可通过多种途径发挥神经保护作用。一方面，它能减少氧化应激反应。NPs 表面修饰抗氧化剂，如维生素 E、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）模拟物等，能够清除大脑中的活性氧（reactive oxygen species，ROS），减轻氧化损伤对神经元的破坏。另一方面，功能化 NPs 还可调节细胞内的信号通路，抑制细胞凋亡相关蛋白的表达，促进神经元的存活和生长。
- 降低 Aβ 聚集：功能化 NPs 可以抑制 Aβ 的聚集过程。一些 NPs 表面带有与 Aβ 具有高亲和力的基团，能够与 Aβ 结合，阻止其进一步聚集形成大的淀粉样斑块。同时，功能化 NPs 还可促进已形成的 Aβ 斑块的解聚，将其转化为无毒的单体或寡聚体形式，减轻对神经元的毒性作用。
- 改善血脑屏障穿透：血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）是限制药物进入大脑的重要障碍。功能化 NPs 通过表面修饰，可提高其穿透血脑屏障的能力。例如，使用转铁蛋白、乳铁蛋白等配体修饰 NPs，这些配体能够与血脑屏障上的相应受体结合，介导 NPs 通过受体介导的内吞作用进入大脑，实现药物的有效递送。
功能化纳米颗粒的研究进展
近年来，大量的临床前研究证实了功能化 NPs 在 AD 治疗中的潜力。在动物模型中，功能化 NPs 能够有效降低大脑中 Aβ 的水平，减轻神经炎症，改善认知功能。一些研究还发现，功能化 NPs 能够特异性地靶向病变神经元，提高药物在病变部位的浓度，增强治疗效果。
部分功能化 NPs 已进入临床试验阶段。这些临床试验主要评估功能化 NPs 的安全性和有效性，初步结果显示，功能化 NPs 在人体中的耐受性良好，且在一定程度上能够改善 AD 患者的症状。然而，目前临床试验仍处于早期阶段，还需要进一步扩大样本量、延长观察时间，以全面评估其治疗效果。
功能化纳米颗粒的安全性问题
尽管功能化 NPs 在 AD 治疗中展现出巨大潜力，但安全性问题不容忽视。NPs 的尺寸、形状、表面性质等因素可能影响其在生物体内的分布、代谢和排泄。一些 NPs 可能在体内蓄积，对肝脏、肾脏等器官造成潜在毒性。此外，功能化 NPs 表面的修饰基团也可能引发免疫反应，导致过敏等不良反应。
因此，在将功能化 NPs 应用于临床治疗之前，需要进行全面、深入的安全性评估。这包括体外细胞毒性试验、动物体内毒性试验，以及对其在生物体内的药代动力学和药效学研究，确保其安全性和有效性。
功能化纳米颗粒治疗 AD 的前景展望
功能化 NPs 作为一种多模态治疗策略，为 AD 的治疗带来了新的希望。它不仅能够实现药物的精准递送，提高治疗效果，还为早期诊断和疾病修饰提供了新的手段。未来，随着纳米技术的不断发展，功能化 NPs 有望在 AD 治疗领域取得更大突破。
进一步优化 NPs 的设计和制备工艺，提高其生物相容性和靶向性，将是未来研究的重点方向。同时，结合基因治疗、免疫治疗等新兴技术，开发联合治疗方案，可能进一步提高 AD 的治疗效果。此外，加强对功能化 NPs 安全性的研究，建立完善的评价体系，也将为其临床应用奠定坚实基础。
