综述：脑损伤中的线粒体自噬：机制、作用及治疗潜力

本文发表在《Molecular Neurobiology》系统阐述了线粒体自噬（Mitophagy）在脑损伤中的双重调控作用及其治疗潜力。作者深入解析了PINK1/Parkin、FUNDC1等关键通路在缺血性卒中（IS）、颅内出血（ICH）、创伤性脑损伤（TBI）等疾病中清除受损线粒体的分子机制，提出通过靶向调控线粒体自噬可减轻氧化应激（ROS）、抑制NLRP3炎症小体激活，从而改善神经功能。综述还总结了DHA、二甲双胍等药物通过AMPK/mTORC1等通路干预线粒体自噬的潜在治疗策略，为脑损伤的精准治疗提供了新视角。

　　

线粒体自噬与脑损伤的复杂关系

线粒体自噬是一种选择性清除受损线粒体的细胞过程，通过维持线粒体质量控制在脑损伤中发挥关键作用。脑损伤后，线粒体功能障碍导致活性氧（ROS）过量产生、能量代谢紊乱，进而触发PINK1/Parkin依赖的线粒体自噬途径。这一过程通过清除损伤线粒体，减少细胞凋亡信号（如细胞色素c释放）和炎症反应（如NLRP3炎症小体激活），从而保护神经元存活。然而，过度或不足的线粒体自噬均会加剧细胞损伤，凸显其精准调控的重要性。

线粒体：脑损伤中的双刃剑

作为细胞的能量工厂，线粒体在脑损伤中面临膜电位（ΔΨ_m）下降、mPTP孔开放等损伤。线粒体功能障碍不仅导致ATP合成不足，还会通过释放线粒体DNA（mtDNA）等损伤相关分子模式（DAMPs）激活先天免疫反应。值得注意的是，线粒体动态变化（如分裂/融合）与自噬的协同作用，可通过BNIP3/NIX等受体蛋白直接招募LC3-II，促进受损线粒体的清除。

线粒体自噬的核心调控网络

PINK1/Parkin通路是线粒体自噬的主要调控者：PINK1在受损线粒体外膜积累，磷酸化泛素（Ser⁶⁵）并激活Parkin的E3泛素连接酶活性，进而标记线粒体蛋白（如VDAC1）以供自噬体吞噬。此外，缺氧条件下，FUNDC1通过其LIR基序直接结合LC3，启动非经典途径的线粒体自噬。转录因子TFEB和NRF2则通过上调溶酶体基因（如LAMP1）和抗氧化基因（如HO-1）间接调控这一过程。

脑损伤类型中的差异化作用

在缺血性脑损伤中，FUNDC1介导的线粒体自噬可减轻海马神经元凋亡，而BNIP3L/NIX的降解会导致自噬缺陷。颅内出血时，血红蛋白释放的铁离子诱导线粒体膜脂质过氧化，此时SENP1通过去SUMO化OPTN促进线粒体自噬，抑制神经炎症。创伤性脑损伤（TBI）中，心磷脂外翻直接激活线粒体自噬，而MSC过表达IL-10可通过外泌体途径增强这一过程。神经退行性疾病（如AD/PD）则与PINK1/Parkin通路突变导致的线粒体自噬缺陷密切相关。

治疗策略：从机制到临床

多种药物已显示出调控线粒体自噬的潜力：

• ??天然化合物??：如紫杉醇（Ori）通过AMPK/ULK1激活自噬，减轻缺血后神经元凋亡；

• ??代谢调节剂??：二甲双胍通过AMPK/FUNDC1轴抑制NLRP3炎症小体；

• ??基因治疗??：过表达Atox1通过DJ-1依赖的抗氧化途径增强线粒体自噬。
  联合治疗策略（如BMSC移植联合抗氧化剂）可通过协同作用更有效地恢复线粒体稳态。

挑战与未来方向

当前研究面临时空特异性调控的难题——急性损伤需快速激活PINK1/Parkin通路，而慢性病变需依赖TFEB的转录调控。个体差异（如年龄、遗传背景）对线粒体自噬效率的影响也亟待探索。未来需开发靶向递送系统，并开展临床转化研究，以验证其在复杂脑损伤中的治疗价值。