芬兰与伊朗队列中胰腺癌的共同微生物特征：粪便微生物组分析揭示非侵入性生物标志物潜力

本研究针对胰腺癌(PC)早期诊断难题，通过16S rRNA基因测序分析芬兰和伊朗队列的粪便微生物组，发现PC患者存在微生物多样性降低、条件致病菌富集和有益菌减少的特征模式。研究人员开发出基于微生物分类器的预测模型(AUC达0.88)，揭示了跨人群保守的PC相关菌群特征，为开发非侵入性筛查方法和靶向治疗提供了新思路，成果发表于《Gut Pathogens》。

　　

胰腺癌(PC)作为"癌症之王"，其五年生存率不足10%，主要归因于晚期诊断和治疗选择有限。当前临床依赖的CA19-9标志物敏感性不足80%，影像学检查仅在症状出现后使用，凸显对早期筛查方法的迫切需求。近年来，通过胰腺导管与肠道的解剖连接，研究者发现肠道微生物组可能参与PC发生发展，但现有研究存在样本量小、人群单一、结果不一致等问题。更复杂的是，微生物组受地理、饮食和生活方式影响显著，这为开发普适性诊断标志物带来挑战。

赫尔辛基大学医院与伊朗塔莱加尼医院的研究团队开展跨国合作研究，收集83例PC患者(芬兰33例，伊朗50例)和69例健康对照的粪便样本，采用16S rRNA基因测序分析微生物组成。通过α/β多样性分析、差异丰度分析(DAA)和线性判别分析(LEfSe)比较组间差异，利用随机森林(RF)和逻辑回归(LR)构建预测模型，并在跨人群中验证性能。研究还通过PICRUSt预测微生物功能，分析相关代谢通路。

微生物多样性分析显示，与健康对照相比，芬兰和伊朗PC患者的Shannon指数、Chao1指数和系统发育多样性均显著降低，表明PC伴随肠道菌群生态失调。主坐标分析(PCoA)显示两组人群的微生物组成存在明显分离，但PERMANOVA证实疾病状态的差异大于人群差异。

差异菌群特征方面，两队列PC患者共同表现出条件致病菌的富集，包括肠球菌科(Enterococcaceae)、梭杆菌科(Fusobacteriaceae)和肠杆菌科(Enterobacteriaceae)；同时丁酸盐产生菌如毛螺菌科(Lachnospiraceae)、丁酸球菌科(Butyricicoccaceae)和瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)显著减少。LEfSe分析进一步确认克雷伯菌(Klebsiella)和Hungatella为PC特征菌，而Agathobacter和厌氧棍状菌(Anaerostipes)等保护性菌群缺失。

种群特异性差异表现为：芬兰PC患者拟杆菌门(Bacteroidota)相对丰度更高(41% vs 25%)，反映西方高脂饮食特征；伊朗患者则表现出更高的放线菌门(Actinobacteriota)和变形菌门(Proteobacteria)丰度，可能与当地饮食结构相关。值得注意的是，伊朗PC患者中乳杆菌科(Lactobacillaceae)和阿克曼菌科(Akkermansiaceae)富集，这与西班牙和希腊队列报道一致。

研究人员基于伊朗队列开发了包含9个菌科和20个菌属的微生物分类器，在芬兰验证队列中取得优异性能：家族水平LR模型AUC 0.88(95%CI 0.78-0.97)，属水平支持向量机(SVM)模型AUC 0.87。关键预测因子包括未知梭菌UCG-014(Clostridia UCG-014)和肠球菌(Enterococcus)等。

功能预测显示PC相关菌群可能通过ABC转运体(K12292)和肽聚糖生物合成等通路参与疾病进程。通路分析发现芬兰PC患者苯甲酸降解通路活跃，而伊朗患者则表现出半乳糖代谢和赖氨酸生物合成通路的富集，提示种群间可能存在不同的微生物代谢机制。

这项研究首次在跨大陆队列中系统描绘了PC相关的肠道微生物组特征，证实了在不同遗传背景和生活方式人群中存在保守的PC微生物标志物。发现的微生物分类器表现出优异的跨人群预测能力，为开发基于粪便的非侵入性PC筛查方法奠定了基础。特别值得注意的是梭菌纲(Clostridia)成员的普遍减少，这类细菌已知能调节抗肿瘤免疫反应，其缺失可能促进PC发展。研究也存在样本量有限、存储条件不一致等局限，未来需要通过宏基因组测序提高分类分辨率，并在更大规模多中心队列中验证标志物的特异性。

该研究的临床意义在于：为PC早期诊断提供了成本低廉、易于实施的筛查方案；揭示了微生物-宿主互作在PC发生中的潜在机制；为开发基于微生物组的靶向治疗(如益生菌补充或菌群移植)提供了理论依据。随着进一步验证，这种微生物标志物有望与CA19-9联合应用，提高PC早期检出率，最终改善患者预后。