贝叶斯多研究非负矩阵分解：解锁突变特征新奥秘，助力癌症研究突破

为解决现有非负矩阵分解（NMF）技术仅能分析单个数据集，难以对比不同条件下突变特征等问题，研究人员开展了贝叶斯 NMF 方法的研究。结果表明该方法能联合分解多个数据集识别突变特征及共享模式，还能分析结直肠癌和早发性乳腺癌样本，为癌症研究提供新视角。

　　癌症，这个令人谈之色变的疾病，一直是生命科学和医学领域研究的重点。肿瘤基因组中的体细胞突变是多种突变过程共同作用的结果，这些突变过程来源广泛，像 DNA 复制错误、酶对 DNA 的修饰、DNA 修复缺陷，以及接触烟草烟雾、紫外线辐射等诱变剂。弄清楚这些突变过程，对于理解癌症的发生机制、预测癌症预后和制定治疗方案至关重要。不同的突变过程会产生不同的突变模式，也就是所谓的突变特征（mutational signatures） 。

以往，研究人员常用非负矩阵分解（NMF）技术来从肿瘤基因组测序数据中识别突变特征。但现有 NMF 技术存在明显短板，只能分解单个数据集，这使得在不同条件下对突变特征进行严格比较变得困难重重。而且，在分析多个数据集时，要么对每个数据集分别进行分析，然后主观地比较识别出的特征；要么将多个数据集合并成一个再分解，可这样又需要进行启发式的后处理来判断特征的共享情况。这些临时解决方案不仅效率低下，还无法传递重要的不确定性信息。另外，将估计的突变特征与已知特征（如 COSMIC 数据库中的特征）进行比较，以及探究突变特征与肿瘤水平协变量之间的关系，现有方法也存在诸多不足。

为了攻克这些难题，来自纽约基因组中心（New York Genome Center）和丹娜法伯癌症研究院（Dana Farber Cancer Institute）数据科学系的研究人员开展了深入研究。他们提出了一种贝叶斯 NMF 方法，该方法可以联合分解多个数据集，从而识别突变特征及其在不同条件下的共享模式。研究成果发表在《Genome Biology》上。

研究人员在研究中用到了多个关键技术方法。首先是基于泊松模型的扩展，构建了 “发现 - only” 模型和 “恢复 - 发现” 模型，在 “恢复 - 发现” 模型中，利用来自 COSMIC v3.2 数据库的已知特征构建信息先验。其次，使用了 Metropolis-within-Gibbs 采样器进行参数估计，并通过回火（tempering） 方案改善采样混合效果。此外，为了模拟真实数据，研究人员基于真实的全基因组泛癌分析（PCAWG）研究数据生成模拟数据集，在研究结直肠癌和乳腺癌时，使用了来自癌症基因组图谱（TCGA）和泛癌全基因组分析（PCAWG）的样本数据 。

下面来看具体的研究结果。

1. 全面的多研究 NMF 框架：“发现 - only” 模型能将多个计数矩阵作为输入，联合分解来估计突变特征、特征指示矩阵和样本暴露。“恢复 - 发现” 模型则扩展了 NMF 分解，既能恢复已知特征，又能发现新特征。而且，这两个模型都能纳入样本水平的协变量，通过非局部先验来强制系数稀疏化，以探究协变量与暴露之间的关系。
2. 多研究环境下改善特征估计：通过模拟研究，对比了该方法与现有方法的性能。在三研究和十研究模拟场景中，“发现 - only” 模型在灵敏度和精度上优于单研究方法，与另一种多研究方法 HDP 相比，性能总体相似。“恢复 - 发现” 模型的效果更好，尤其是在灵敏度方面，能更好地捕捉像 SBS17a 这样的弱信号。此外，对 “恢复 - 发现” 模型中信息先验的性质研究发现，当生成特征与参考特征差异较小时，恢复组件中参考特征的估计暴露更高；差异较大时，发现组件中的特征会更接近生成特征。
3. 准确检测和估计协变量效应：在有协变量的模拟场景中，“发现 - only” 模型在 10 次模拟中有 6 次找到了正确的特征和共享模式，“恢复 - 发现” 模型则全部找到。两个模型都能有效区分协变量对不同特征的非零效应和零效应，准确估计系数。不过，在小样本设置下，对某些特征（如 SBS10b）的协变量效应估计变异性较高，但 “恢复 - 发现” 模型的变异性相对较低。
4. 揭示结直肠癌的共享和独特机制：研究人员将 “恢复 - 发现” 模型应用于 406 个结直肠癌（CRC）样本研究。根据肿瘤突变负荷将样本分为非高突变、高突变和超高突变三组，纳入性别和年龄作为协变量。结果发现了 34 个特征，不同突变负荷类别的样本具有不同的特征。例如，时钟样特征在非高突变和高突变样本中起主要作用；微卫星不稳定性（MSI）特征在高突变和超高突变样本中都存在，但具体特征的贡献有所不同；与 POLE 突变相关的特征则独特存在于超高突变样本中。在协变量效应方面，在超高突变样本中发现了一些特征与年龄和性别的有趣关系。
5. 洞察早发性乳腺癌：研究人员将 “恢复 - 发现” 模型应用于早发性乳腺癌研究，分析了来自 TCGA 和 PCAWG 的不同年龄组乳腺癌肿瘤样本。结果发现了 45 个特征，不同年龄组样本的特征存在差异。例如，最年轻的发病组（TCGA 20 - 29）缺少一些传统上在乳腺癌中预期的特征（如 SBS3），但包含一些与环境因素相关的特征。此外，还发现了一个可能是组织或技术特异性版本的 SBS5 特征。

研究结论和讨论部分指出，该研究提出的贝叶斯多研究 NMF 框架有效解决了扩展 NMF 到多研究设置、实现半监督推理和同时估计协变量效应这三个关键挑战。通过模拟研究和对结直肠癌、乳腺癌样本的分析，充分展示了该方法的优势，能够严谨地识别共享模式和关联，为癌症研究提供了新的见解。不过，研究也存在一定局限性，比如后验的多模态性会导致采样器容易陷入局部后验模式，虽然采用回火方案可以解决，但会增加计算负担，在非常大的数据集设置中适用性有限。另外，特征共享矩阵的正则化方式可能会过度简化共享模式，且未对样本对每个特征的暴露进行稀疏化处理，可能影响对样本内特征贡献的解释。总体而言，这项研究为癌症突变特征的研究开辟了新道路，尽管存在不足，但为后续研究指明了方向，有望推动癌症研究取得更大进展。