基因治疗在ALS中的突破：为20%的ALS患者带来希望之光

本文系统综述了肌萎缩侧索硬化症（ALS）基因治疗的最新进展，聚焦于SOD1、C9orf72、TARDBP等关键靶点，探讨了反义寡核苷酸（ASO）、RNA干扰（RNAi）、CRISPR-Cas9基因编辑及腺相关病毒（AAV）载体等技术的应用。作者指出，约20%的ALS病例由遗传因素驱动，靶向基因治疗为这部分患者提供了突破性希望，同时分析了免疫调节、自噬通路和脂质代谢等潜在治疗方向，并强调了临床转化面临的挑战。

　　

基因治疗突破：改写ALS治疗困局
作为致命的运动神经元疾病，肌萎缩侧索硬化症（ALS）至今无根治手段。但约20%的ALS病例由SOD1、C9orf72等基因突变驱动，这为靶向基因治疗提供了突破口。

基因治疗策略：从沉默到修复
反义寡核苷酸（ASO）技术已率先进入临床，如靶向SOD1的Tofersen通过加速审批上市，可降低脑脊液中SOD1蛋白和血浆神经丝轻链（NfL）水平。RNA干扰（RNAi）通过siRNA降解致病mRNA，在动物模型中显著延缓疾病进展。而CRISPR-Cas9则能直接编辑C9orf72启动子区，消除毒性二肽重复蛋白（DPR）的产生。

病毒载体：穿越血脑屏障的"特洛伊木马"
腺相关病毒（AAV）因其低免疫原性成为首选载体。AAV9-SynCav1通过脊髓膜下递送，成功保留SOD1^G93A小鼠的运动神经元功能；而AAV-NDNF在不同病程阶段给药均可延长生存期。但血脑屏障穿透性和中枢扩散风险仍需优化。

新兴靶点：解锁ALS复杂机制
 C9orf72：GGGGCC六核苷酸重复扩增通过RNA毒性、核质运输障碍和自噬缺陷三重机制致病
 TDP-43：调控STMN2和UNC13A等关键基因的可变剪接，其液-液相分离（LLPS）异常形成不可逆聚集体
 免疫代谢：TBK1-OPTN-SQSTM1自噬轴失调驱动神经炎症，而鞘脂代谢酶SPTLC1突变导致儿童期ALS

挑战与展望
当前面临载体递送效率、治疗时机选择和生物标志物缺乏等瓶颈。联合靶向多通路（如同时调节自噬和免疫）可能成为未来方向。随着对ALS遗传异质性认识的深入，个性化基因治疗时代正在到来。