综述：纳米载体在尖端癌症免疫疗法中的应用

这篇综述系统阐述了纳米载体在癌症免疫治疗中的前沿应用，重点探讨了通过激活肿瘤微环境（TME）中的多细胞网络（MCN）和诱导免疫原性细胞死亡（ICD）等机制，实现小分子药物、核酸（siRNA/mRNA）及蛋白质的高效靶向递送。文章对比了脂质体（LNPs）、聚合物纳米颗粒（PNPs）、病毒样颗粒（VLPs）等载体的特性与临床转化潜力，为设计下一代联合免疫疗法提供了关键见解。

　　癌症免疫治疗的革命性突破：纳米载体的精准武器库

纳米载体的崛起与免疫治疗新范式

传统化疗和放疗的局限性催生了癌症免疫治疗的蓬勃发展，而纳米载体凭借其精准递送能力成为革新治疗策略的核心工具。从1995年首个FDA批准的脂质体药物Doxil^?到近年mRNA-LNP疫苗的爆发，纳米载体已从单纯药物包裹升级为多功能免疫调节平台。肿瘤微环境（TME）的复杂性——包括免疫抑制性细胞（如Treg、MDSCs）和物理屏障（如高间质压）——要求载体具备穿透、滞留和控释的三重能力。

多机制协同：从冷肿瘤到热肿瘤的转化

通过激活TME中的多细胞网络（MCN），纳米载体可同时调动树突状细胞（DCs）、细胞毒性T细胞（CTLs）和自然杀伤细胞（NKs）。例如，载有OX40激动剂抗体的纳米颗粒能显著增加T细胞浸润，而IDO1 siRNA纳米复合物可逆转色氨酸代谢介导的免疫抑制。更巧妙的是，诱导免疫原性细胞死亡（ICD）的纳米策略——如光敏剂介导的活性氧（ROS）爆发或阿霉素触发钙网蛋白（CRT）暴露——能将垂死的癌细胞转化为天然疫苗，释放损伤相关分子模式（DAMPs）招募免疫细胞。

载体设计的进化论

脂质基纳米颗粒（LNPs）因COVID-19疫苗的成功验证了其核酸递送潜力，但肝靶向倾向和PEG免疫原性仍是挑战。聚合物纳米颗粒（如PLGA）通过pH响应性壳层实现溶酶体逃逸，而病毒样颗粒（VLPs）凭借天然膜融合机制提升胞质递送效率。新兴的金属有机框架（MOFs）和量子点（QDs）则整合诊断与治疗功能，如银纳米颗粒（AgNPs）通过双重ROS生成和PD-L1 siRNA沉默实现协同杀伤。

靶向递送的精准导航

被动靶向依赖EPR效应，但肿瘤异质性导致仅约1%载体会到达目标。主动靶向策略如iRGD肽（靶向α_vβ₃/NRP-1）和叶酸受体配体显著提升特异性。线粒体靶向的TPP⁺载体或核定位信号（NLS）修饰的CRISPR-Cas9复合物进一步实现了亚细胞精准打击。

临床转化的挑战与曙光

尽管纳米载体在KEYNOTE-942试验中使mRNA疫苗将黑色素瘤复发风险降低50%，但载体毒性（如碳纳米管的肺纤维化风险）和规模化生产仍是瓶颈。未来方向聚焦人工智能辅助设计多载体系统，如同时搭载IL-12质粒和CTLA-4抑制剂的仿生外泌体，或将成为攻克实体瘤的终极武器。