哌拉西林/他唑巴坦 vs 碳青霉烯类药物治疗产ESBL肠杆菌血流感染的30天死亡率：一项多中心非劣效性研究

本研究针对产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌血流感染这一临床难题，通过多中心回顾性队列研究比较了哌拉西林/他唑巴坦(PTZ)与碳青霉烯类药物的疗效。研究纳入644例患者，采用倾向评分匹配分析显示PTZ组30天死亡率绝对风险差为-0.4%（97.5%CI:-∞至4.0），证实PTZ在5%非劣效界值下不劣于碳青霉烯类。该结果为抗生素管理(AMS)提供了重要循证依据，支持PTZ作为碳青霉烯类替代方案以减少耐药性发展。

　　

在抗生素耐药性(AMR)日益严峻的全球背景下，产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌(EPE)引起的血流感染(BSI)已成为临床重大挑战。欧洲数据显示13.8%的侵袭性大肠杆菌对三代头孢耐药，每年约3.3万欧洲人死于AMR相关感染。碳青霉烯类作为"最后防线"抗生素的广泛使用，正加速碳青霉烯耐药肠杆菌(CRE)的出现，形成恶性循环。这一现状催生了对抗菌药物管理(AMS)策略的迫切需求，其中探索碳青霉烯类替代方案成为关键突破口。

瑞典隆德大学等机构的研究团队开展了这项多中心回顾性非劣效性队列研究，比较β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂(BLBLI)哌拉西林/他唑巴坦(PTZ)与碳青霉烯类治疗EPE BSI的疗效差异。研究纳入2013-2022年间瑞典南部9家医院的644例成人患者，通过创新的"两剂量连续给药"分组标准，采用三重分析策略（全队列+两种倾向评分匹配队列），以30天全因死亡率为主要终点，同时评估ICU入住、早期临床反应等次要终点。

研究采用实验室报告筛查结合电子病历回顾的方法获取数据。微生物学分析通过MALDI-TOF MS质谱和EUCAST标准药敏试验完成。创新性地采用血培养阳性时间作为细菌负荷的替代指标，并应用更新的Charlson共病指数和临床衰弱量表评估基础状态。统计方法包括Mann-Whitney U检验、多因素logistic回归，以及基于年龄、性别、Charlson评分等变量的倾向评分匹配(PSM)分析，匹配采用0.2标准差卡钳值的最近邻法。

患者特征与疾病严重程度
全队列中PTZ组与碳青霉烯组在年龄（中位数73 vs 72岁）、Charlson共病指数（中位数2 vs 2）等基线特征平衡。值得注意的是，PTZ组接受全力治疗的比例更高（82% vs 72%），而碳青霉烯组更多在三级医院使用（61.5% vs 49.5%）。两组在疾病严重程度指标（SOFA评分中位数3 vs 2，Pitt菌血症评分≥4比例9.1% vs 8.4%）无统计学差异，但PTZ组腹腔感染源比例显著更高（17% vs 7.2%）。

主要疗效结果
在全队列中，PTZ组与碳青霉烯组30天死亡率分别为8.4% vs 8.1%，绝对风险差0.3%（97.5%CI:-∞至4.6）。在倾向评分匹配的"经验治疗"队列中，风险差转为-0.4%（-∞至4.0，p=0.008），达到预设5%非劣效界值。当采用更严格的2%界值时，仅在"有效治疗"队列（按EUCAST药敏结果分组）显示非劣效性（-2.5%，-∞至1.8）。

次要结果与长期预后
PTZ在ICU入住（风险差-1.5%）、超级感染（-2.8%）、复发感染（-2.6%）和1年死亡率（-5.4%）等次要终点均显示非劣效性。但早期临床反应指标未达非劣效标准（风险差0.7%，CI上限8.0%）。生存分析显示两组1年生存曲线无显著差异（p=0.13）。

微生物学与治疗特征
血培养阳性时间（细菌负荷替代指标）中位数均为11小时。值得注意的是，PTZ组中有部分患者初始治疗时病原体实际对PTZ耐药，而碳青霉烯组不存在此情况。多因素分析显示治疗组别并非死亡率独立预测因子，而血培养阳性时间（OR 1.05/小时）和休克状态（OR 4.6）等与预后显著相关。

这项研究通过严谨的方法学设计，证实了PTZ作为碳青霉烯类替代方案治疗EPE BSI的临床价值。特别值得注意的是，即使在包含腹腔感染（理论上存在"接种效应"风险）更高比例的PTZ组中，仍显示出非劣效性，这挑战了既往认为BLBLIs在高菌量感染中效果较差的观点。研究创新性地采用"两剂量连续给药"分组标准，更贴近临床决策场景；同时通过血培养阳性时间量化细菌负荷，为预后评估提供了新维度。

研究结果对AMS实践具有重要指导意义：在ESBL流行率较低地区（如瑞典7.1%），PTZ可作为经验性治疗选择，有望减少碳青霉烯类使用约15-20%。但需注意早期临床反应指标的差异提示需要密切监测治疗初期响应。未来研究应关注PTZ在不同ESBL表型（如ESBL_M）和特定感染源（如肺炎）中的疗效差异，并通过前瞻性设计验证这些发现。该研究为平衡临床疗效与耐药防控提供了高质量循证证据，代表抗生素合理使用研究的重要进展。