欧洲人群膳食因素与口腔癌风险的孟德尔随机化分析：因果关联与中介通路解析

编辑推荐：针对膳食因素与口腔癌(OCC)风险关联的因果性争议，济宁医学院团队通过两样本孟德尔随机化(MR)分析，发现酒精类饮品增加风险而水果摄入具保护作用，并揭示人类表征、代谢物等中介通路，为口腔癌预防提供遗传学证据。

　　口腔癌作为头颈部常见恶性肿瘤，全球年发病超35万例，传统危险因素如吸烟饮酒已明确，但膳食因素的因果性证据仍存争议。现有观察性研究易受混杂因素干扰，而体外实验难以模拟复杂人体环境。济宁医学院Zhao Shiyang团队在《Discover Oncology》发表研究，创新性采用孟德尔随机化(MR)方法，利用遗传变异作为工具变量，揭示膳食与口腔癌的因果关联及潜在机制。

研究采用三大关键技术：1) 两样本MR分析框架，从IEU和UK Biobank获取6类膳食（含酒精饮品、水果等）GWAS数据（样本量17-46万），以1223例OCC患者和2928例对照的欧洲人群数据为结局；2) 多变量MR控制饮食间混杂，采用逆方差加权(IVW)为主方法，辅以加权中位数和MR-Egger；3) 两步MR中介分析，探索人类表征（如四肢瘦体重）、系统疾病（甲状腺功能减退）和代谢物（LDL甘油三酯）的中介效应。

主要结果：

1. 单变量MR显示：香槟/白葡萄酒(β=11.80, p=0.006)、啤酒苹果酒(β=4.73, p=0.003)和红葡萄酒(β=8.22, p=0.024)显著增加OCC风险；不摄入蛋奶麦制品(β=14.34, p=0.002)风险最高，而新鲜水果(β=-3.20)和干果(β=-2.98)呈保护效应。
2. 多变量MR证实：控制其他饮食后，啤酒苹果酒摄入仍保持独立因果效应（调整后β=3.93, p=0.011）。
3. 中介分析揭示三条通路：①人类表征通路：干果通过增加四肢瘦质量(介导比例9.0%)降低风险，啤酒则通过降低身高(1.6%)提升风险；②系统疾病通路：不摄入蛋奶麦制品通过促甲状腺功能减退(介导19.4%)致癌，水果摄入通过改善消化系统疾病(17.2%)防护；③代谢通路：蛋奶麦制品缺乏导致LDL和小LDL甘油三酯水平下降(介导6-7%)，间接增加风险。

该研究首次系统证实特定膳食与OCC的因果关联，突破传统研究无法解决的混杂偏倚问题。酒精的致癌效应可能与乙醛代谢物干扰DNA修复有关，而水果的保护作用归因于多酚类抗氧化物质。临床意义在于提出可干预的膳食调整策略，如限制酒精摄入、增加水果消费，尤其对高风险人群。局限性在于样本限于欧洲裔，未来需跨种族验证。研究创新性整合多维度中介分析，为口腔癌预防提供分子机制层面的新见解。