1. 引言
越来越多研究表明，长链非编码 RNA（lncRNAs）的异常表达在多种生物过程和疾病中发挥关键作用，如肿瘤发生和心血管疾病。其中，lncRNA ADAMTS9-AS1 参与多种疾病的发展，包括肥厚型心肌病（HCM）、子宫内膜异位症（EMs）、胶质瘤、胸腺瘤、食管癌、乳腺癌等。探索其在不同疾病中的分子机制，可为疾病治疗提供新参考。
2. ADAMTS9-AS1 参与非恶性疾病
2.1 肥厚型心肌病（HCM）
HCM 是一种常见的遗传性心脏病，影响着大量人群。研究发现，lncRNAs 和微小 RNA（miRNAs）在心血管疾病中异常表达，且 lncRNA/miRNA/mRNA 轴与心血管疾病相关。在 HCM 患者外周血中，ADAMTS9-AS1 表达显著下调，它正向调节 β - 肌动蛋白基因（ACTB）。ACTB 参与血管重塑，在 HCM 发生中起关键作用。研究证实，miR-206 是 ACTB 的上游 miRNA，与 ACTB 呈负相关，而 ADAMTS9-AS1 是 miR-206 的上游 lncRNA，二者存在负调控关系。
肥厚型梗阻性心肌病（HOCM）是 HCM 的一种类型，其主要病理特征是心肌细胞肥大（CH）。在 HOCM 患者血清和经异丙肾上腺素（ISO）处理的 AC16 细胞中，ADAMTS9-AS1 表达下调。过表达 ADAMTS9-AS1 可缓解 ISO 诱导的 CH。研究发现，miR-185-5p 与心肌纤维化和心肌细胞存活密切相关，ADAMTS9-AS1 靶向结合 miR-185-5p 并抑制其表达。miR-185-5p 可结合赖氨酸乙酰转移酶 7（KAT7）的 3'-UTR 靶点，抑制 KAT7 表达，而 KAT7 与 ADAMTS9-AS1 呈正相关。
综上所述，ADAMTS9-AS1/miR-206/ACTB 和 ADAMTS9-AS1/miR-185-5p/KAT7 调控网络分别参与 HCM 和 HOCM 的发生，这些分子可作为潜在的血液循环标志物，为治疗提供新方向。
2.2 子宫内膜异位症（EMs）
EMs 是一种慢性疾病，子宫内膜组织出现在子宫腔外，会对全球 5 - 10% 的育龄女性造成严重影响。研究表明，子宫内膜间质基质细胞（ESCs）的抗凋亡、增殖和迁移能力增强在 EMs 发展中起关键作用，诱导 ESC 凋亡是治疗 EMs 的有效方法之一。
研究发现，ADAMTS9-AS1 在异位子宫内膜组织中表达失调。在异位子宫内膜（ecEM）组织中，其表达明显高于在位子宫内膜（euEM）组织，且在异位子宫内膜间质细胞（EESCs）中的表达水平与 ecEM 组织相同。上调 ADAMTS9-AS1 不仅提高 ESC 活性，还促进其生长和迁移。铁在细胞存活中至关重要，铁过载可能影响 EMs 的发生发展。研究表明，铁死亡是 ESC 死亡的重要方式，ADAMTS9-AS1 与 ESC 铁死亡呈负相关。谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）是铁死亡的关键抑制因子，ADAMTS9-AS1 通过正向调节 GPX4 负向调节 ESC 铁死亡。进一步研究发现，ADAMTS9-AS1 可通过海绵吸附 miR-6516-5p，间接调节下游靶基因，而 miR-6516-5p 靶向 GPX4 并抑制其表达。
综上，ADAMTS9-AS1/miR-6516-5p/GPX4 调控网络参与 EMs 的发展，ADAMTS9-AS1 可能成为新的分子靶点，为 EMs 治疗提供新证据。
3. ADAMTS9-AS1 参与肿瘤
3.1 胶质瘤
胶质瘤是常见的原发性颅内肿瘤，死亡率和发病率高。越来越多研究证实，lncRNAs 参与胶质瘤的增殖、迁移和侵袭过程。研究发现，与正常脑组织和正常人类星形胶质细胞（NHAs）相比，胶质瘤组织和细胞（U251 和 U87）中 ADAMTS9-AS1 表达增强。敲低 ADAMTS9-AS1 可显著抑制 U251 和 U87 细胞的增殖、迁移和侵袭能力。
研究表明，Wnt/β - 连环蛋白信号通路是调节胶质瘤发生发展的关键通路之一，ADAMTS9-AS1 正向调节该通路。同时，ADAMTS9-AS1 通过海绵吸附 miR-128 和 miR-150，正向调节 Ras/MAPK 信号通路，该通路也参与胶质瘤的发生发展。
总之，ADAMTS9-AS1 通过激活 Wnt/β - 连环蛋白信号通路和 miR-128、miR-150 介导的 Ras/MAPK 信号通路，增强胶质瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力，具有潜在临床价值，有望成为胶质瘤的新治疗靶点。
3.2 胸腺瘤
胸腺瘤是常见的纵隔上皮肿瘤，多发生于前纵隔，发病率较低。研究发现，胸腺瘤中包括 ADAMTS9-AS1 在内的多种 lncRNAs 表达失调，通过癌症基因组图谱（TCGA）数据库验证，ADAMTS9-AS1 在胸腺瘤中表达下调。
通过分析胸腺瘤中的 lncRNA/miRNA/mRNA 调控网络，发现 ADAMTS9-AS1 的下调和 has-miR-515-1 的上调通过白细胞介素 - 6（IL-6）介导。同时，miRNAs 的过表达激活 PI3K/Akt/HIF-1/Rap-1 信号通路，该信号通路的抑制剂可能在胸腺瘤治疗中发挥重要作用。
因此，ADAMTS9-AS1 可作为胸腺瘤发生发展的新生物标志物，靶向 ADAMTS9-AS1 可能为胸腺瘤治疗提供新策略。
4. ADAMTS9-AS1 参与癌症
4.1 食管鳞状细胞癌
食管癌是常见的消化系统恶性肿瘤，食管鳞状细胞癌（ESCC）是中国食管癌的主要组织学类型。研究发现，lncRNAs 的异常表达与 ESCC 的发病机制密切相关，ADAMTS9-AS1 与 ESCC 的肿瘤分级呈正相关。通过 TCGA 数据库验证，ADAMTS9-AS1 在 ESCC 肿瘤组织中表达下调，是 ESCC 的关键预后风险因素。
综上，ADAMTS9-AS1 可作为 ESCC 诊断的重要生物标志物，为 ESCC 治疗提供有价值的指导。
4.2 乳腺癌
乳腺癌（BC）是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率逐年上升。越来越多研究表明，ADAMTS9-AS1 在乳腺癌的发展和预后中起关键作用。在浸润性导管癌和小叶癌中，ADAMTS9-AS1 表达显著下调，且与患者的总生存期相关。
研究发现，ADAMTS9-AS1 通过竞争性结合 miR-301b-3p，上调转化生长因子 β 受体 II（TGFBR2）的表达，进而调节 JAK/STAT 信号通路，抑制乳腺癌细胞的增殖和侵袭。同时，ADAMTS9-AS1 还可通过海绵吸附 miR-513a-5p，调节锌指蛋白 36（ZFP36）的表达，抑制乳腺癌细胞的增殖和侵袭。
综上所述，ADAMTS9-AS1/miR-301b-3p/TGFBR2/JAK/STAT 和 ADAMTS9-AS1/miR-513a-5p/ZFP36 调控网络为乳腺癌治疗提供新方向，ADAMTS9-AS1 可能成为乳腺癌治疗的关键调控因子。
4.3 乳头状肾细胞癌
乳头状肾细胞癌（PRCC）是肾细胞癌（RCC）的常见亚型。研究发现，铁死亡可抑制癌细胞发展，ADAMTS9-AS1 是 PRCC 患者铁死亡相关的预后信号，可预测患者的总生存期（OS）。在 PRCC 患者中，女性患者的 ADAMTS9-AS1 表达水平低于男性患者，且随着肿瘤 T 分期延长和癌症风险水平升高，其表达水平显著降低。
综上，ADAMTS9-AS1 在 PRCC 的发病机制中起重要作用，可作为 PRCC 的预后标志物。
4.4 肝细胞癌
肝细胞癌（HCC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率极高。研究表明，lncRNAs 在 HCC 的诊断和治疗中起关键作用。通过 RT-qPCR 检测发现，ADAMTS9-AS1 在 HCC 细胞系（HepG2、MHCC97-H 和 Hep3B）中表达显著上调。过表达 ADAMTS9-AS1 可促进 HCC 细胞的增殖、迁移和侵袭，而下调其表达则抑制细胞增殖。
研究发现，ADAMTS9-AS1 与 PI3K/AKT/mTOR 信号通路相关，上调其表达可增强 p-AKT、PIK3CB 和 p-mTOR 蛋白的表达，同时影响细胞自噬和凋亡相关蛋白的表达。
综上所述，ADAMTS9-AS1 的上调促进 HCC 细胞的增殖、迁移和侵袭，激活 PI3K/AKT/mTOR 信号通路，影响细胞自噬和凋亡，可作为 HCC 诊断和预后的新生物标志物。
4.5 非小细胞肺癌
肺癌是全球常见且致命的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要类型。研究表明，lncRNAs 的异常表达是 NSCLC 的潜在生物标志物或治疗靶点。通过 RT-qPCR 分析发现，ADAMTS9-AS1 在 NSCLC 组织中表达明显增强，且过表达 ADAMTS9-AS1 与患者预后不良相关。
在人 NSCLC 细胞系（A549 和 95D）中，敲低 ADAMTS9-AS1 可抑制细胞生长、增殖、迁移和侵袭，诱导细胞周期G0?/G1?期阻滞和凋亡。研究发现，ADAMTS9-AS1 通过调节细胞周期蛋白依赖性激酶 4（CDK4）、N - cadherin、vimentin、Bad 和 E - cadherin 等蛋白的表达，影响细胞增殖、迁移、侵袭和上皮 - 间质转化（EMT）过程。
综上，靶向 ADAMTS9-AS1 可能为 NSCLC 的治疗和预防提供有价值的靶点。
4.6 肺腺癌
肺腺癌（LUAD）是肺癌的常见组织学亚型，发病率逐年上升，患者 5 年生存率较低。研究发现，EMT 在 LUAD 的转移和侵袭中起关键作用，lncRNAs 与 LUAD 的发病机制和生物学功能密切相关。
通过 RT-qPCR 检测发现，ADAMTS9-AS1 在 LUAD 组织和细胞中表达显著下调，低表达 ADAMTS9-AS1 与患者预后不良相关。过表达 ADAMTS9-AS1 可抑制 LUAD 细胞的增殖、迁移和侵袭，降低细胞的集落形成能力和干细胞样特征，减少肿瘤生长和重量。研究表明，ADAMTS9-AS1 通过调节 miR-5009-3p/nephronectin（NPNT）轴，影响 LUAD 细胞的干性。
综上所述，ADAMTS9-AS1/miR-5009-3p/NPNT 轴参与 LUAD 的发生发展，ADAMTS9-AS1 可能为 LUAD 的临床治疗提供新方向。
4.7 结直肠癌
结直肠癌（CRC）是常见的胃肠道癌症，也是癌症相关死亡的主要原因之一。研究表明，大量 lncRNAs 参与 CRC 的发生发展，可作为潜在的治疗靶点。通过 RT-qPCR 检测发现，ADAMTS9-AS1 在 CRC 组织和细胞系中表达降低，低表达 ADAMTS9-AS1 与患者预后不良相关。
过表达 ADAMTS9-AS1 可抑制 CRC 细胞的增殖和细胞周期，降低细胞迁移和侵袭能力，抑制 EMT 过程。研究发现，ADAMTS9-AS1 的下游靶点可能是 Wnt 信号通路，其对 Wnt/β - 连环蛋白信号通路具有抑制作用。然而，也有研究得出相反结论，ADAMTS9-AS1 在 CRC 中的作用仍需进一步研究。
综上，ADAMTS9-AS1 可能是 CRC 的潜在治疗靶点和预后新生物标志物。
4.8 卵巢癌
卵巢癌（OC）是女性常见的癌症之一，上皮性卵巢癌（EOC）是其最常见的类型，患者 5 年生存率较低。研究表明，lncRNAs 和 miRNAs 在 EOC 的发展中起关键作用。
通过 qRT-PCR 检测发现，ADAMTS9-AS1 在 EOC 细胞中表达上调，低表达 ADAMTS9-AS1 可降低细胞活力、增殖和迁移能力。研究发现，ADAMTS9-AS1 通过调节铁死亡抑制 EOC 细胞的增殖和迁移。ADAMTS9-AS1/miR-587/SLC7A11 轴参与调节 EOC 细胞的增殖、迁移和铁死亡过程。
综上，ADAMTS9-AS1/miR-587/SLC7A11 轴为 EOC 治疗提供新策略。
4.9 膀胱癌
膀胱癌（BC）是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，越来越多证据表明 lncRNAs 在膀胱癌的发生、发展、治疗和预后中起重要作用。研究发现，ADAMTS9-AS1 在膀胱癌中的表达存在差异，部分研究表明其表达下调，且与患者生存率相关；而部分研究表明其在膀胱癌细胞中表达上调，高表达 ADAMTS9-AS1 可促进膀胱癌细胞（5637 和 T24）的增殖、迁移和侵袭，加速 EMT 过程，抑制细胞自噬和凋亡，激活 PI3K/AKT 信号通路。
综上，ADAMTS9-AS1 有望成为膀胱癌治疗的新靶点。
4.10 膀胱尿路上皮癌
膀胱尿路上皮癌（BUC）是膀胱癌的常见病理类型，发病率和死亡率高，患者预后极差。研究发现，lncRNAs 在 BUC 中起重要作用，部分 lncRNAs 可作为潜在的诊断和预后标志物。
研究表明，ADAMTS9-AS1 在 BUC 中表达下调，与患者总生存期（OS）呈负相关，低表达 ADAMTS9-AS1 的患者预后较好。研究发现，ADAMTS9-AS1 与 hsa-mir-185、hsa-mir-21、hsa-mir-31 和 hsa-mir-454 存在相互作用，且与锌指 E - box 结合同源盒 1（ZEB1）通过 hsa-mir-96 相互作用，ZEB1 与恶性肿瘤的迁移和侵袭密切相关。
综上，ADAMTS9-AS1 在 BUC 的进展中起关键作用，靶向 ADAMTS9-AS1 可能为 BUC 治疗提供新方向。
4.11 前列腺癌
前列腺癌（PCa）是男性泌尿系统常见的恶性肿瘤，在中国其发病率和死亡率呈上升趋势。研究证实，lncRNAs 参与 PCa 细胞的癌变过程。通过生物信息学分析和 RT-qPCR 验证，发现 ADAMTS9-AS1 在 PCa 中表达下调，低表达 ADAMTS9-AS1 可预测 PCa 患者的 OS，且与肿瘤淋巴结转移分类和神经周围浸润密切相关。
CCK-8 实验表明，过表达 ADAMTS9-AS1 可诱导 PCa 细胞增殖，其抑制作用可通过 miR-142-5p 模拟物或沉默细胞周期蛋白 D1（CCND1）逆转。研究发现，miR-142-5p 是 ADAMTS9-AS1 的下游靶点，二者呈负调控关系，miR-142-5p 与 CCND1 也呈负相关，而高表达 miR-142-5p 与 PCa 患者总生存期不良相关，CCND1 参与调节癌症的发生发展。
综上，ADAMTS9-AS1/miR-142-5p/CCND1 轴在 PCa 中起重要作用，靶向 ADAMTS9-AS1 可能为 PCa 治疗提供新的理念。
5. 结论
ADAMTS9-AS1 参与多种疾病的生物学过程，如增殖、迁移、侵袭、自噬和凋亡。本文分别阐述了其在非恶性疾病、肿瘤和癌症中的作用，全面解析了其作用机制。ADAMTS9-AS1 可能通过 lncRNA-miRNA-mRNA 相关的 ceRNA 网络和经典信号通路影响不同疾病。虽然目前在部分疾病中仅发现 ADAMTS9-AS1 表达失调，具体机制有待深入研究，但它仍有望成为多种疾病的潜在生物标志物和治疗靶点，为疾病治疗提供新的思路。
