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为解决胃癌（GC）治疗预后不佳、PARP 抑制剂在 GC 治疗中应用不广泛等问题，研究人员开展了奥拉帕利（Olaparib）联合抗 PD-1 对胃癌治疗效果及机制的研究。结果显示联合治疗可抑制肿瘤生长，该研究为胃癌治疗提供新策略。
在全球范围内，胃癌（Gastric Cancer，GC）是一种极为常见且致命的恶性肿瘤，其发病率在各类癌症中位居前列，死亡率更是高得惊人，严重威胁着人类的健康。由于胃癌早期症状隐匿，多数患者确诊时已处于疾病中晚期，此时传统的治疗手段，如手术和化疗，效果往往差强人意，患者的 5 年生存率较低。近年来，免疫检查点抑制剂的出现为癌症治疗带来了新的曙光，尤其是在胃癌治疗方面，部分 PD1/PD-L1 抑制剂已获批用于临床治疗晚期胃癌，但单一使用免疫治疗仍面临着耐药性和治疗效果有限等问题。与此同时，PARP（poly (ADP-ribose) polymerase）抑制剂在治疗携带 BRCA1 和 BRCA2 基因突变的乳腺癌和卵巢癌方面取得了显著成效，然而在胃癌治疗领域，其应用还不够广泛。越来越多的研究发现，胃癌中常常存在同源重组相关基因的突变，这为 PARP 抑制剂联合其他药物治疗胃癌提供了理论依据。基于此，南京医科大学附属南京医院的研究人员开展了奥拉帕利（Olaparib）联合抗 PD1 治疗胃癌的研究，相关成果发表在《Digestive Diseases and Sciences》上。
研究人员在开展研究时，主要运用了以下关键技术方法：药物筛选实验，采用 CCK-8 法对 867 种药物进行筛选；细胞实验，利用多种细胞系进行增殖、迁移、侵袭等实验；分子生物学实验，通过 Western blot 和 qRT-PCR 检测相关蛋白和基因的表达；构建动物模型，将小鼠分为不同实验组进行体内实验；生物信息学分析，利用多个数据库对 PARP 表达及相关免疫因素进行分析。
下面来具体看一下研究结果：
- 奥拉帕利对胃癌细胞的抑制作用：通过 CCK-8 实验筛选发现，奥拉帕利对胃癌细胞的增殖具有显著的抑制作用，且效果优于常用的化疗药物。进一步研究发现，奥拉帕利能够有效抑制 GC 细胞系 AGS 和 MKN-45 的增殖、迁移和侵袭能力。伤口愈合实验显示，奥拉帕利处理后的 GC 细胞伤口愈合率明显低于对照组；细胞增殖实验也证实，奥拉帕利可抑制 GC 细胞的增殖；Transwell 实验表明，奥拉帕利显著降低了 GC 细胞的侵袭和迁移能力。
- PARP 与胃癌临床预后的关系：利用 TCGA 数据库进行分析，发现 PARP 在胃癌肿瘤组织中的表达显著高于正常组织，且不同肿瘤分期、分级和淋巴结转移状态下，PARP 表达水平存在差异。通过 Kaplan-Meier Plotter 数据分析发现，高 PARP 表达与胃癌患者较短的总生存期（Overall Survival，OS）、进展后生存期（Post-progression Survival，PPS）和首次进展生存期（First Progression Survival，FPS）相关。
- PARP 表达与免疫因素的相关性：运用 Gene Set Variation Analysis（GSVA）评估肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-infiltrating Lymphocytes，TILs）的相对丰度，结果显示 CD274 和 CTLA4 表达与 PARP 表达呈显著正相关，而 PDCD1 和 KDR 表达与 PARP 表达呈显著负相关。
- 奥拉帕利上调 PD-L1 表达增强抑制作用：Western blot 和 qRT-PCR 检测发现，奥拉帕利处理后的 GC 细胞中 PD-L1 表达显著增加。同时，研究发现奥拉帕利可能通过增强 NF-κB/c-Myc 通路来上调 PD-L1 表达，进而增强对 GC 细胞的抑制作用，因为在奥拉帕利处理的细胞中，c-Myc、P-65、P-P65 和 COX-2 的表达均有所增加。
- 体内实验验证联合治疗效果：在小鼠胃癌模型实验中，将小鼠分为正常对照组、奥拉帕利单药治疗组、抗 PD1 单药治疗组和联合治疗组。结果显示，奥拉帕利和抗 PD1 单药治疗均能抑制胃癌的生长，且抗 PD1 单药治疗效果更显著；而奥拉帕利与抗 PD1 联合治疗对肿瘤生长的抑制作用比前两组更为突出。免疫组化分析表明，联合治疗组中 C-MYC、COX-2、P-65、P-P65 和 PD-L1 的表达均高于对照组，且联合治疗可使巨噬细胞向 M1 样状态极化，增加肿瘤中 CD8?T 细胞的数量，显著增强抗肿瘤免疫反应。
研究结论和讨论部分指出，该研究首次揭示了 PARP 抑制剂在胃癌中通过 NF-κB/c-Myc 轴双调节 PD-L1 表达的独特机制。虽然奥拉帕利联合免疫治疗在转移性胃癌中的客观缓解率（Objective Response Rate，ORR）仅为 14%，但动物实验表明，靶向抑制 NF-κB/c-Myc 通路可显著增强 CD8?T 细胞浸润，减轻肿瘤负担，提示该通路可能是优化胃癌治疗效果的关键靶点。此外，研究还提出 NF-κB/c-Myc 通路的活性和 PD-L1 的表达水平可作为分层胃癌患者的分子基础。然而，该研究也存在一定的局限性，如未使用患者来源的异种移植模型进一步验证结论，未深入探究联合治疗的副作用等。尽管如此，PARP 抑制剂与 PD-1 单克隆抗体联合治疗为胃癌患者带来了新的希望，有望成为更有效的胃癌治疗策略，未来还需要更多的研究来进一步优化治疗方案，探索其在临床应用中的安全性和有效性。
