阿托伐他汀影响小鼠膈肌的关键基因与机制：解开他汀相关肌肉症状（SAMS）之谜

为探究他汀相关肌肉症状（SAMS）的潜在机制，研究人员以小鼠膈肌为研究对象，用阿托伐他汀进行口服处理，经全转录组测序等方法研究发现其会影响膈肌多方面功能，该研究有助于深入了解 SAMS 机制。

　　他汀类药物是处方量居前列的药物之一，用于预防或治疗心血管疾病。肌痛、肌肉疲劳、无力和炎症是这类药物最常见的副作用，统称为他汀相关肌肉症状（SAMS），但其潜在机制尚不清楚。鉴于他汀类药物抑制 3 - 羟基 - 3 - 甲基戊二酰辅酶 A（HMG - CoA）还原酶（甲羟戊酸途径的限速酶，负责胆固醇和其他重要分子的合成），SAMS 可能由多种原因介导。在本研究中，研究人员使用无偏的全转录组测序，确定了受他汀类药物影响的过程，然后利用荧光、生化和组织学方法，在小鼠的主要呼吸肌 —— 膈肌中进行评估。小鼠口服临床相关剂量的阿托伐他汀（处方量最大的他汀类药物）1 个月。研究发现，阿托伐他汀导致编码氧化磷酸化和合成代谢过程所需蛋白质的基因下调，而参与炎症和肌肉萎缩的蛋白质的基因主要上调。此外，基因表达模式的改变表明存在氧化应激和异常脂质积累。这种转录组特征与线粒体极化和蛋白质合成能力下降，以及脂质过氧化和活性氧（ROS）生成增加相关。另外，阿托伐他汀处理导致脂筏破坏、磷脂沉积症、髓鞘解聚，以及肌纤维横截面积直径出现更大的异质性。因此，阿托伐他汀处理可通过氧化应激，伴随线粒体活性、蛋白质合成和质膜稳定性下降，对膈肌产生负面影响。作为代偿反应的一部分，超氧化物歧化酶活性增强和胆固醇摄取能力提升。