人工智能工具解开了阿尔茨海默病、帕金森病背后长期存在的生物医学谜团

一种新型人工智能（AI）工具揭示了与疾病相关的蛋白质如何错误折叠成有害结构，这是了解阿尔茨海默氏症和帕金森病等神经退行性疾病的关键进展。这项研究由昌平实验室的Mingchen Chen和莱斯大学的Peter Wolynes领导，引入了一种能够预测淀粉样蛋白结构的新计算方法——RibbonFold。

　　

一种新型人工智能（AI）工具揭示了与疾病相关的蛋白质如何错误折叠成有害结构，这是了解阿尔茨海默氏症和帕金森病等神经退行性疾病的关键进展。

这项研究由长平实验室的Mingchen Chen和莱斯大学的Peter Wolynes领导，他们引入了一种新的计算方法RibbonFold，这种方法能够预测淀粉样蛋白的结构——淀粉样蛋白是一种长而扭曲的纤维，在患有神经功能衰退的患者的大脑中积累。这项研究发表在4月15日的《美国国家科学院院刊》上。 

RibbonFold是专门针对复杂和可变结构的折叠错误的蛋白质，而不是功能蛋白质。 

基金会科学教授、理论生物物理中心联合主任Wolynes说：“我们已经展示了如何通过结合对淀粉样蛋白原纤维能量景观的物理理解来预测它们的结构，从而限制人工智能折叠代码。”“ribonfold优于其他基于人工智能的预测工具，如AlphaFold，这些工具只被训练来预测正确折叠的球状蛋白质结构。” 

使金本位黯然失色

RibbonFold基于人工智能驱动的蛋白质结构预测的最新进展。与AlphaFold2或AlphaFold3等工具不同，这些工具是在行为良好的球状蛋白质上进行训练的，而ribonfold包含适合捕获淀粉样蛋白原纤维的带状特征的约束。研究人员使用淀粉样蛋白原纤维的现有结构数据训练模型，然后将其与故意排除在训练之外的其他已知原纤维结构进行验证。

他们的研究结果表明，RibbonFold在这一专门领域的表现优于现有的人工智能工具，并揭示了以前被忽视的淀粉样蛋白在体内形成和进化的细微差别。重要的是，这表明原纤维可能以一种结构形式开始，但随着时间的推移可能转变为更不溶性的构型，从而导致疾病进展。 

“错误折叠的蛋白质可以呈现出许多不同的结构，”Wolynes说。“我们的方法表明，稳定的多态性可能会随着时间的推移而比其他形式更不溶，从而解释了症状的晚发性。这个想法可能会重塑研究人员治疗神经退行性疾病的方式。” 

药物开发的新领域

RibbonFold在预测淀粉样蛋白多态性方面的成功可能标志着科学家如何研究神经退行性疾病的转折点。

提供了一种可扩展的、准确的方法来分析有害蛋白质聚集体的结构，为药物开发开辟了新的可能性。制药研究人员现在可以更精确地结合大多数与疾病相关的原纤维结构来设计药物。 

该研究的共同通讯作者陈说：“这项工作不仅解释了一个长期存在的问题，而且为我们提供了系统研究和干预生命中最具破坏性的过程之一的工具。” 

除了医学之外，这些发现还提供了对蛋白质自组装的见解，这可能会影响合成生物材料。此外，该研究还解决了结构生物学中的一个关键谜团：为什么相同的蛋白质可以折叠成多种致病形式。 

“有效预测淀粉样蛋白多态性的能力可能会指导未来在防止有害蛋白质聚集方面的突破，这是解决世界上一些最紧迫的神经退行性挑战的关键一步，”Wolynes说。 

本研究的其他作者包括共同第一作者郭良岳和余麒麟，以及昌平实验室的王迪和吴晓宇。这项研究得到了美国国家科学基金会、韦尔奇基金会和昌平实验室的支持。

Generating the polymorph landscapes of amyloid fibrils using AI: RibbonFold