Cell：健康细胞中的遗传突变也可能有助于癌症发展

Precision proteogenomics reveals pan-cancer impact of germline variants

大多数癌症基因组研究都集中在肿瘤本身的突变以及这种基因变异如何使肿瘤不受控制地生长。

　　

大多数癌症基因组研究都聚焦于肿瘤本身的突变，以及这些基因变异如何使肿瘤不受控制地生长。由圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员牵头的一项新研究，深入探究了在健康血液样本中检测到的遗传性癌症突变，并报告了这些突变从人出生起可能如何对人体细胞造成损害，或许还会使人在生命的不同阶段易患癌症。

作者们分析了 1000 多名癌症患者的遗传基因组，并确定了遗传性突变（也称为种系变异）是如何导致蛋白质功能失常的，而蛋白质功能失常反过来又会损害生理活动。这些发现对于确定个体的遗传性癌症风险，以及为预防、早期检测和治疗提供潜在的新策略具有重要意义。

这项研究于 4 月 14 日发表在《Cell》杂志上。

“这是该领域重要的基础工作。我们需要了解种系变异（无论是罕见的还是常见的）如何潜在地影响使我们身体正常运转的蛋白质机制，以及这些影响对于人一生中癌症的发展可能意味着什么。”——资深作者，华盛顿大学医学院大卫・英格利希・史密斯杰出医学教授Li Ding博士。

这项研究是临床蛋白质组肿瘤分析联盟工作中的一个关键里程碑。该联盟是一项由美国国立卫生研究院（NIH）下属的国家癌症研究所支持的全国性研究项目，旨在明确所有参与癌症发生和发展的细胞蛋白质的作用。每个人出生时都带有种系变异（有些变异会产生重要影响，有些则无关紧要，还有很多变异的影响尚不明确），并且在一生中，不同的组织会产生各自的突变。肿瘤几乎总是带有一系列新的突变，而这一直是大多数临床研究的重点。在这项新研究中，重点关注的是遗传性种系变异，而非后来获得的突变。

医生可以为携带某些遗传性突变（例如已知会增加患乳腺癌风险的两个 BRCA 基因中的突变）的人提供降低患癌风险的选择。这些干预措施包括更频繁的乳腺癌筛查、预防性化疗和手术。这项新研究在了解种系突变所带来的癌症风险的实用性基础上，对 1000 多名癌症患者健康细胞的基因组进行了分析。

该团队由第一作者Fernanda Martins Rodrigues博士（Li Ding实验室的博士后研究员）共同领导，分析了 1064 名患有 10 种癌症类型的个体的遗传基因组相关的蛋白质。研究人员确定了 119 种罕见的致癌遗传变异，以及癌症基因中其他可能影响与这些癌症类型相关的关键蛋白质的结构、丰度和稳定性的常见变异。他们还发现了与癌症密切相关的新的罕见突变，以及那些共同作用可能会使病情向疾病方向发展的常见变异。

“这项研究的新之处在于，它扩展了我们的知识范围，不仅仅局限于我们熟知的遗传性罕见致癌变异，例如 BRCA 基因中的突变，” Li Ding说道，她也是巴恩斯 - 犹太医院和华盛顿大学医学院附属的西特曼癌症中心的研究成员。“这项分析现在加入了更多常见变异，这些变异可能单独不会致癌，但似乎会作为一个整体发挥作用，影响与癌症相关的重要途径。”

为了确定他们所识别的所有可能影响癌症风险的变异的综合效应，研究人员为每位患者计算了所谓的多基因风险评分。这样的评分可以根据所有检测到的突变来估计综合患癌风险。如果一个人仅仅携带一两个遗传性的易患癌变异，可能影响不大。但如果遗传了多个这样的变异，则可能导致更高的风险。

研究人员发现，患有致命的脑癌胶质母细胞瘤、胰腺癌或侵袭性肺癌的患者的多基因风险评分明显高于健康人，甚至高于患有其他类型癌症的人。对于任何癌症类型的患者，多基因风险评分较高的患者病情更为严重。

基于他们的蛋白质分析，Li Ding和她的同事们发现，多种遗传性风险变异虽然看似相互独立，但它们的下游效应会汇聚到某些生物学过程中，例如免疫功能和蛋白质稳定性的某些方面。

这项研究特别有洞察力的一个方面是，作者们研究了遗传性突变如何影响蛋白质组装后可能发生的结构改变。其中两个重要的修饰涉及在蛋白质的某些部位添加小分子标签。这些标签对于特定蛋白质的功能可能产生巨大影响，例如决定蛋白质何时何地处于活性状态或非活性状态。

仅进行基因组测序（而不像Li Ding和她的共同作者那样精确地将种系突变与其对蛋白质的影响相匹配）会遗漏这些重要的修饰。这种类型的研究增加了关于增加癌症风险的遗传因素的新知识，这可能有助于在未来提高多基因风险评分的准确性。