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本文通过分析新加坡最大医疗集群中符合条件的癌症患者的电子健康记录（EHR），研究癌症遗传学转诊的真实世界比率。发现林奇综合征（Lynch syndrome）转诊率低于遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征（HBOC），且存在性别差异。该研究对提高转诊率、改善高危人群的早期检测和预防保健具有重要意义。
研究背景
遗传性癌症约占所有癌症患者的 5%-10%。通过遗传学转诊识别患有遗传性癌症综合征的患者，有助于加强早期检测和降低医疗成本。例如，对于怀疑患有遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征（HBOC）和林奇综合征（Lynch syndrome）的患者进行基因检测，不仅能指导治疗决策，如对携带BRCA1/2致病 / 可能致病变异（PV/LPV）的妇科、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌患者使用聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂，还可通过增加监测或预防性手术来降低风险，最终节省医疗成本。美国疾病控制与预防中心将 HBOC 和林奇综合征的基因检测列为一级基因组应用，其对公共卫生具有重要潜在影响。
尽管基因检测益处诸多，但包括新加坡在内的多数国家，癌症遗传学诊所的转诊率却很低。确定和转诊患者进行遗传咨询及检测是关键的第一步，已有研究探索提高转诊率的策略，如遗传咨询师参与多学科肿瘤委员会、在诊所使用检查表等。新加坡卫生服务（SingHealth Cluster）作为新加坡最大的医疗集群，其下属的国家癌症中心新加坡（NCCS）的癌症遗传学服务（CGS）接收来自各医院的转诊，为利用电子健康记录（EHR）和真实世界数据（RWD）研究遗传学转诊率提供了契机。本研究旨在分析该医疗集群中符合遗传学转诊条件的癌症患者的真实世界转诊率及趋势，依据美国医学遗传学学院（ACMG）、英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）和澳大利亚 EviQ 指南确定转诊标准，通过筛选 EHR 数据来实现研究目的。
研究方法
本研究采用回顾性 EHR 审查，涉及新加坡四家急性护理医院、三家社区医院和五家专科中心的患者，包括新加坡总医院、樟宜总医院等多家机构。利用 SingHealth-IHiS 电子健康情报系统（eHints）进行跨机构查询和数据分析，该系统整合了各类医疗事务系统的数据。
癌症遗传学转诊的 eligibility criteria 基于 ACMG、NICE 和澳大利亚 EviQ 指南制定，仅依据患者个人病史确定转诊指征，由于无法从数据库可靠提取肿瘤分期数据，故未将其纳入标准。从 eHints 数据库检索的信息包括患者年龄、诊断年份、性别、种族和诊断类型，诊断类型通过国际疾病分类第 10 版代码及形态学代码获取。
研究关注的 outcomes 包括癌症遗传学转诊的资格和 2017 - 2021 年转诊至 NCCS CGS 的实际转诊率，以首次咨询预约作为判断患者是否被转诊的指标。使用皮尔逊相关系数和线性回归分析转诊率随时间的变化，通过双尾 t 检验比较斜率差异，统计分析使用 Python 进行，P值小于 0.05 为具有统计学意义。本研究经 SingHealth 集中式机构审查委员会批准（CIRB Ref: 2022/00612），并遵循世界医学协会《赫尔辛基宣言》进行，所有数据均匿名汇总后发表。
研究结果
在数据仓库中筛查了共计 2,075,174 名患者，2017 - 2021 年，有 10,080 名患者基于个人癌症病史符合遗传学转诊和检测条件，其中 17.1%（1,719 名）被转诊。乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌和子宫内膜癌患者的转诊人数占比分别为 42.9%、33.5%、11.3% 和 8.6%，这四种肿瘤类型的转诊患者占总转诊患者的 96.4%，占符合检测条件患者的 93.3%；其他癌症类型转诊人数占 3.6%，符合检测条件患者占 6.7%。
在 HBOC 相关癌症患者中，女性转诊率（20.7%，1,382/6,691）显著高于男性（7.8%，55/702）。HBOC 的总体转诊率为 19.4%（1,437 referrals / 7,393 eligible），而林奇综合征相关指征的转诊率为 11.9%（367/3,075），且 5 年间林奇综合征相关转诊人数未增加。
从 2017 - 2021 年，符合条件患者的转诊率从 11.6%（455/3,930）稳步上升至 24.1%（387/1,604），具有统计学意义（P = 0.007，相关系数R = 0.97）。其中，HBOC 转诊率从 12.8%（391/3,049）显著上升至 28.6%（324/1,133）（P = 0.05），女性 HBOC 转诊率从 13.3% 升至 31.0%（P = 0.005），男性从 4.2% 升至 11.9%（P = 0.002）。相比之下，林奇综合征转诊率在 7.7%（79/1,020） - 13.5%（73/541）之间波动，无显著变化（P = 0.272）。而且，HBOC 女性转诊率的增长幅度显著高于男性（P值为交互作用 = 0.03），也显著高于林奇综合征相关癌症（P值为交互作用 = 0.03） 。
研究讨论
本研究利用 EHR 中的 RWD 对新加坡一家学术医疗中心的遗传学转诊率进行调查。尽管总体转诊率不理想，但 5 年分析显示转诊率持续上升，仍有上升空间。大部分转诊（78%）是针对 HBOC，林奇综合征占 20%，其他指征占 2%。
转诊率低可能原因包括检测费用（尽管已降至每次测试不到 500 美元）、遗传服务可及性问题、高危亲属对检测的理解有限、对基因歧视的担忧以及医生对遗传性癌症综合征知识不足等。不过，研究表明遗传性癌症综合征的基因检测具有成本效益，尤其是对高危亲属进行级联检测时。
本机构持续开展的临床医生遗传教育工作，使得疑似 HBOC 的男女患者转诊率在 5 年内显著提高。但在 BRCA1/2 检测的遗传转诊中存在性别差异，男性转诊率较低，这在亚洲人群中也同样存在。男性可能因家庭和社会期望、对 BRCA 相关癌症风险认识不足等原因，抗拒或回避遗传咨询与检测。改善这一差异对级联检测、监测和治疗意义重大，因为携带胚系BRCA1/2突变的患者在转移性前列腺癌和胰腺癌中适用 PARP 抑制剂。
与 HBOC 相比，林奇综合征相关癌症的转诊明显不足。这可能是因为临床医生和患者对 HBOC 遗传筛查和预防的优势了解更全面，且 HBOC 基因检测标准更简单易记。即便患者符合林奇综合征的明确标准，如 50 岁以下诊断为结直肠癌或子宫内膜癌、存在异时性林奇综合征相关肿瘤等，转诊仍不足，反映出临床医生对贝塞斯达指南的认识不足，这与全球对林奇综合征的认识不足情况相符。目前新加坡正在开展相关举措，如对结直肠癌和子宫内膜癌患者进行错配修复缺陷和微卫星不稳定性的普遍筛查，以提高对林奇综合征的认识。
此外，研究发现 50 岁以下子宫内膜癌患者的林奇综合征诊断仍未得到充分重视，电子健康记录中的计算机化决策支持可改善这一情况，例如针对符合特定诊断的患者设置电子提醒，促使医生进一步检查林奇综合征。
本研究也存在一定局限性。以首次咨询预约替代基因检测，可能高估了实际遵循指南进行基因检测的比例；研究仅围绕单个医疗集群，对其他医疗系统的适用性需进一步考量；未纳入家族史数据，排除了对有症状先证者未患病亲属的级联检测转诊；诊断编码方式影响数据检索，部分转诊标准难以准确获取，且研究数据时间范围为 2017 - 2021 年，可能无法反映最新趋势。
总体而言，本研究利用 EHR 和企业数据仓库揭示了 CGS 真实世界转诊中的差异。为提高转诊率，可采取提高临床医生对基因检测的认识、实施对高危患者的常规电子识别和标记等措施。本机构正在进行一项随机对照试验，以改善有症状先证者亲属的级联检测。未来研究不仅应关注实际转诊率，还应跟踪基因检测的完成率，将转诊模式与实际检测依从性相关联，有助于深入了解各环节的障碍，从而制定更有效的策略，改善遗传性癌症综合征家庭的管理。
