综述：磷酸甘油酸激酶1作为神经系统疾病的治疗靶点

这篇综述系统阐述了磷酸甘油酸激酶1（PGK1）在神经退行性疾病（如帕金森病PD和肌萎缩侧索硬化ALS）中的关键作用。作者指出，PGK1作为糖酵解通路中首个ATP生成步骤的催化酶，其激活可改善细胞能量代谢障碍，为PD和ALS等疾病提供新型治疗策略。尽管现有PGK1激动剂特拉唑嗪（terazosin）在临床前模型中显示出神经保护效应，但其非特异性作用限制了临床应用。综述呼吁开发更精准的PGK1靶向药物，并探讨了PGK1在缺氧、神经炎症等病理中的多效性功能。

　　

PGK1作为治疗靶点

磷酸甘油酸激酶1（PGK1）是糖酵解通路中的核心酶，催化1,3-二磷酸甘油酸（1,3-BPG）向3-磷酸甘油酸（3-PG）的转化，同时生成ATP。这一反应在能量匮乏的神经元中尤为重要。PGK1的活性受缺氧诱导因子（HIF-1α）调控，并在癌症中高表达，但其在神经退行性疾病中的角色近年才被重视。研究发现，PGK1的激活可缓解帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化（ALS）模型中的能量代谢缺陷，提示其作为跨疾病治疗靶点的潜力。

PGK1在PD与运动神经元病中的应用

PD和ALS虽临床表现迥异，但均存在神经元能量代谢紊乱。在PD中，PGK1基因突变可导致罕见X连锁帕金森综合征，而PGK1激活剂特拉唑嗪在MPTP诱导的小鼠模型中显著提升纹状体ATP水平，保护多巴胺能神经元。类似地，ALS患者运动神经元中PGK1表达降低，而斑马鱼和小鼠模型中PGK1过表达或特拉唑嗪治疗可改善轴突形态和运动功能。临床数据库分析显示，服用特拉唑嗪的男性患者PD发病率降低，但争议仍存——部分研究认为对照组药物他索罗辛（tamsulosin）可能本身增加PD风险。

PGK1在其他神经系统疾病中的潜力

除PD和ALS外，PGK1调控在脊髓小脑共济失调3型（SCA3）和阿尔茨海默病（AD）模型中显示出减少蛋白聚集的效应。例如，脂质体包裹的PGK1蛋白可降低SCA3模型中的多聚谷氨酰胺（polyQ）沉积，而特拉唑嗪治疗减轻了AD小鼠的tau蛋白磷酸化。然而，PGK1在缺血和神经炎症中的作用呈现矛盾：低剂量PGK1缓解缺血损伤，但高剂量可能加剧氧化应激；其线粒体转位虽抑制活性氧（ROS）产生，却可能促进细胞凋亡。

PGK1靶向治疗的挑战与前景

目前，特拉唑嗪作为PGK1激动剂存在明显局限：其α₁-肾上腺素能受体拮抗作用导致体位性低血压等副作用，且对PGK1的激活效率仅5.2%。新型化合物如AK-693/21087020和结构优化衍生物（如12b）显示出更高特异性，但仍需验证其临床转化价值。未来研究需厘清PGK1的非经典功能（如调控DNA复制和炎症），并探索组织特异性递送策略，以规避全身代谢干扰风险。

结语

PGK1代表了一种“代谢再平衡”疗法，适用于多种能量代谢障碍相关的神经系统疾病。尽管现有证据支持其神经保护效应，但开发高效、低毒的PGK1特异性激动剂仍是当务之急。结合人工智能筛选和结构生物学优化，PGK1靶向治疗有望为神经退行性疾病患者提供突破性解决方案。