Cell开拓肿瘤免疫治疗新方向：肠道微生物可以释放可以抗癌胆汁酸

《Cell》：Microbiota-derived bile acids antagonize the host androgen receptor and drive anti-tumor immunity

为探究微生物群衍生胆汁酸（BAs）对宿主生物学的因果影响，研究人员整合 BA 代谢组学和微生物遗传学展开研究。他们鉴定出 56 种特征较少的 BAs，部分可拮抗人雄激素受体（hAR），抑制肿瘤进展。该研究揭示新机制，助力拓展对微生物群代谢的认知。

　　

威尔-康奈尔医学院研究人员领导的一项临床前研究发现，人体肠道中天然存在的细菌（即肠道微生物群）能将胆固醇衍生的胆汁酸转化为强大的代谢物，从而通过阻断雄激素信号传导来增强抗癌免疫力。该研究发表于4月15日的《细胞》（Cell）杂志上。

“我对我们的发现感到非常惊讶。据我所知，以前还没有人发现过像这些胆汁酸这样能以这种方式与雄激素受体相互作用的分子，"该研究的共同第一作者、威尔康奈尔大学医学院胃肠病学和肝病学部医学免疫学副教授Chun-Jun Guo博士说。

威尔康奈尔医学院吉尔-罗伯茨研究所和弗里德曼营养与炎症中心主任David Artis博士和医学免疫学助理教授Nicholas Collins博士是该研究的共同资深作者。Wen-Bing Jin博士和Leyi Xiao博士是该研究的共同第一作者。

初级胆汁酸由肝脏产生并释放到肠道中，在肠道中不同的细菌群共同改变胆汁酸的化学结构。研究人员怀疑这些肠道微生物的改变可能会影响胆汁酸的功能和相互作用。为了验证这一想法，研究人员开始探索细菌对胆汁酸进行修饰的全部过程，并了解这些变化如何影响胆汁酸的生物作用。

事实证明，肠道细菌具有改造胆汁酸的巨大潜力。Guo博士说："我们发现了五十多种被微生物群修饰的胆汁酸分子，其中许多以前从未发现过。

这些新发现的结构可能会为我们打开一扇通往新生物学见解的大门--特别是它们如何与感知胆汁酸的人类受体相互作用。鉴于胆汁酸与睾酮和雌激素等性激素具有相同的类固醇骨架，这种结构上的相似性向研究人员提出了一个有趣的问题：这些经过微生物修饰的胆汁酸是否也能与人体内的性激素受体相互作用？Guo博士说："当时这似乎是一个天马行空的想法。“

令人惊讶的是，答案似乎是肯定的。当研究人员检测他们发现的 56 种改变的胆汁酸时，他们发现其中一种能拮抗雄激素受体--一种与性激素相互作用、调节人类发育许多方面的分子。当他们检测另外 44 种微生物群改良胆汁酸时，研究小组又发现了三种具有类似作用的胆汁酸。这一

这一意外发现为研究小组提出了令人兴奋的新问题：改变的胆汁酸会影响哪些特定细胞--这些改变的分子可能会影响哪些生物功能。

雄激素受体除了在发育过程中发挥作用外，还存在于某些免疫细胞中，包括 CD8 T 细胞。以前的研究表明，阻断这种受体可以增强这些免疫细胞对抗肿瘤的能力。研究人员想知道胆汁酸是否能通过与雄激素受体结合并使其失活而复制这种效果。为了验证这一想法，他们用这些化合物治疗膀胱癌小鼠，观察到了有效的抗肿瘤反应。进一步的分析表明，经过修饰的胆汁酸特别增强了T细胞的活性--T细胞是最有能力杀死癌症的免疫细胞。

"我们的研究结果表明，这些改变的胆汁酸通过增强T细胞在肿瘤内的存活能力和消灭癌细胞的能力来帮助缩小肿瘤。

“这项研究凸显了人类宿主与其肠道微生物群之间深刻而不断发展的伙伴关系，强调了将微生物活动纳入未来癌症疗法设计的重要性。Artis博士说。“它还体现了多学科合作的力量，推动微生物组科学朝着加深对宿主-微生物相互作用的分子理解的方向发展。

这一发现为增强杀死肿瘤的免疫反应开辟了令人兴奋的新可能性。研究人员建议，潜在的方法包括在治疗前为癌症患者引入靶向肠道微生物，或直接施用抗癌胆汁酸作为治疗的一部分。虽然这些化合物仍需在人体中进行测试，但研究小组乐观地认为，胆汁酸最终可能成为有效癌症疗法的关键成分--尤其是与现有疗法结合使用时，会产生更强大的效果。

然而，重要的问题依然存在。例如，饮食会如何影响这些胆汁酸的产生？除了抗癌特性外，这些雄激素受体阻断胆汁酸对健康人有什么生理作用？研究小组目前正集中精力，利用先进技术对肠道共生细菌进行基因工程改造，精确控制这些有益分子的合成和释放，旨在了解这些阻断雄激素的微生物胆汁酸对宿主产生的更广泛的生理影响。