NIPT plus联合超声在胎儿染色体异常筛查中的临床价值：一项基于306例孕妇的回顾性研究

为解决NIPT在罕见染色体异常检测中的局限性，中山大学附属第一医院团队开展了一项回顾性研究，比较NIPT与NIPT plus联合超声筛查胎儿染色体异常的效能。研究发现NIPT plus联合超声对SCA/RAT/MMS的敏感性达88.24%，显著降低假阴性率，为优化产前筛查策略提供了重要循证依据。

　　在产前筛查领域，非侵入性产前检测(NIPT)技术虽已实现对唐氏综合征等常见三体的高效筛查，但对性染色体非整倍体(SCA)、微缺失微重复综合征(MMS)和罕见常染色体三体(RAT)的检测仍存在明显局限。这些"非常规"染色体异常虽然发生率较低，但可能导致严重出生缺陷，给家庭和社会带来沉重负担。传统NIPT基于低深度测序的技术特性，使其对小于10 Mb的基因组变异束手无策，而超声检查虽能发现结构异常却无法明确遗传学病因。这种"筛查盲区"促使临床亟需开发更精准的筛查策略。

中山大学附属第一医院实验室医学部和产前诊断中心的研究团队开展了一项纳入306例孕妇的回顾性研究，创新性地将升级版NIPT plus（测序深度提升至120 bp）与超声检查相结合，以染色体微阵列分析(CMA)为金标准，系统评估了四种筛查方案（单独NIPT、NIPT plus、NIPT联合超声、NIPT plus联合超声）的临床效能。研究团队通过严格的实验设计，采用半导体测序平台(Daan da8600 Proton)进行cfDNA测序，对182例接受NIPT plus和124例接受标准NIPT的孕妇队列进行对比分析，所有病例均经CMA验证。

研究结果部分，"筛查敏感性比较"显示：对于T21/T18/T13常见三体，所有方法均实现100%敏感性，但NIPT plus联合超声展现出独特优势。在"筛查策略性能评估"中，NIPT plus联合超声对SCA/MMS/RAT的敏感性(88.24%)显著高于单独NIPT plus(35%)，假阴性率从64.7%降至11.8%。值得注意的是"妊娠结局随访"数据揭示：37.5%的MMS假阴性病例涉及16号染色体异常，而60%的RAT假阳性病例与7号染色体相关，这些发现为优化检测算法提供了靶点。

讨论部分深入剖析了技术原理与临床价值的平衡。NIPT plus通过缩短DNA片段检测长度至120 bp并提高胎儿DNA富集度，使MMS检测下限突破至5-10 Mb范围。但研究也客观指出，扩展筛查范围带来的7.64%假阳性率需要与漏诊风险权衡。特别具有临床指导意义的是，研究发现超声异常表现与特定染色体异常存在关联：如16号染色体异常多表现为结构畸形(G2)，而22三体常伴胎儿生长受限(FGR)和死产。这种"表型-基因型"对应关系为临床咨询提供了重要参考。

该研究的创新价值在于首次系统论证了多模态筛查的协同效应。对于临床决策的启示体现在三方面：其一，高风险孕妇应首选NIPT plus联合超声的"双保险"策略；其二，发现16号或7号染色体异常信号时需谨慎解读；其三，超声软指标异常应作为扩展基因检测的指征。这些结论为制定个体化产前筛查路径提供了循证依据，标志着产前医学从"常见三体筛查"迈向"全基因组风险预警"的新阶段。研究成果发表在《Scientific Reports》也预示着这种创新筛查模式有望成为改善出生缺陷防控的新抓手。