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为探究房颤（AF）患者认知功能下降的潜在机制，研究人员开展了一项前瞻性队列研究，分析多种生物标志物与认知功能下降的关系。结果显示，4 年随访中 6.5% 的 AF 患者出现认知下降，炎症、神经元损伤等或为重要非缺血机制，为防治提供新方向。
在人口老龄化加剧的当下，心房颤动（atrial fibrillation，AF）作为最常见的持续性心律失常，其患者数量不断攀升。AF 患者认知功能下降的风险比普通人群更高，这不仅给患者个人的生活质量带来严重影响，还成为日益沉重的公共卫生负担。尽管此前研究发现，即使进行口服抗凝治疗，隐性脑梗死仍可能在 AF 患者认知功能下降中发挥作用，但对于其他潜在的机制和风险因素，人们依旧知之甚少。此外，除了直接的缺血性脑损伤，炎症、细胞调节、心脏功能、脂质调节、肾功能和甲状腺激素等病理生理过程，也可能在 AF 患者认知功能下降中扮演关键角色。在此背景下，探寻这些潜在风险因素的作用机制，并开发有效的预防治疗策略，成为医学领域亟待解决的重要问题。
为了深入剖析 AF 患者认知功能下降的潜在机制，瑞士多个研究中心的研究人员共同开展了一项前瞻性队列研究。该研究成果发表在《Scientific Reports》上，为理解 AF 与认知功能下降之间的关系提供了新的视角。
研究人员首先确定了研究对象。他们从瑞士房颤（Swiss-AF）研究的 2415 名参与者中，经过层层筛选，最终确定了 1440 名符合条件的 AF 患者作为研究对象。这些患者在入组时以及至少 2 年的随访期间，均进行了基线生物标志物检测和蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive assessment，MoCA）。
在研究过程中，研究人员运用了多种技术方法。在生物标志物评估方面，他们依据生物学合理性、既往文献以及可获取性，选取了一系列与 AF 和 / 或认知功能相关的生物标志物，涵盖炎症、氧化应激、心肌损伤、血管损伤、肾功能、甲状腺功能、脂质代谢和脑损伤等多个方面，并采用商业化检测试剂盒、稳健原型检测法以及开发的夹心免疫分析法等进行检测。对于缺失的生物标志物数据，运用基于随机森林的插补方法处理。在认知功能评估上，通过每年进行标准化的 MoCA 测试，评估患者的认知功能。在数据分析时，采用单变量逻辑回归模型、LASSO 回归分析以及逐步选择回归分析构建模型，探究生物标志物与认知功能下降之间的关联。
经过 4 年的随访，研究取得了一系列重要结果。在患者基线特征方面，研究对象平均年龄为 71.9 岁，75.0% 为男性，46.8% 患有阵发性 AF，12.0% 有既往中风史，89.8% 接受抗凝治疗，平均基线 MoCA 评分为 25.3 分。在认知功能下降情况上，93 名（6.5%）参与者出现认知功能下降。与未出现认知功能下降的患者相比，出现认知功能下降的患者年龄更大，永久性 AF 的比例更高，心肌梗死和既往中风的病史更常见，但基线 MoCA 评分和抗凝率相似。在生物标志物水平方面，认知功能下降的患者脑特异性生物标志物（如神经丝轻链蛋白（Neurofilament light protein，NfL）、胶质纤维酸性蛋白（Glial fibrillary acidic protein，GFAP））、肾功能生物标志物（如肌酐、胱抑素 C（Cystatin C）和 Dickkopf-3）、心脏应变生物标志物（如 N 末端脑钠肽前体（N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、骨形态发生蛋白 10（Bone morphogenetic protein 10，BMP10）、心脏脂肪酸结合蛋白 - 3（Heart fatty-acid-binding protein-3，hFABP-3）、胰岛素样生长因子结合蛋白 - 7（Insulin-like growth factor-binding protein-7，IGFBP-7））以及细胞调节生物标志物（如 IGFBP-7、骨桥蛋白（Osteopontin，OPN）、内皮细胞特异性分子 - 1（Endothelial cell-specific molecule-1，ESM-1））水平更高，部分炎症生物标志物（如生长分化因子 - 15（Growth differentiation factor-15，GDF-15））也更高。在生物标志物与认知功能下降的关联分析中，单变量分析显示，年龄的曲线下面积（Area Under Curve，AUC）最高，为 0.70；GDF-15、胱抑素 C、高敏肌钙蛋白 T（high-sensitivity Troponin T，hs-TnT）等生物标志物的 AUC 也较高。LASSO 回归分析确定了 GDF-15、GFAP、ESM-1、NfL 和丙氨酸转氨酶（Alanine Aminotransferase，ALAT）等重要生物标志物。逐步选择回归分析构建的联合预测模型包含 IGFBP-7、GDF-15、胱抑素 C 等 8 种生物标志物，AUC 达到 0.73。
综合研究结果和讨论部分，该研究具有重要意义。研究表明，尽管抗凝治疗可降低 AF 患者认知功能下降的风险，但无法完全避免。炎症、神经元损伤和淀粉样蛋白 -β 增加可能是 AF 患者认知功能下降的重要非缺血性机制。GDF-15 在认知功能下降的预测中表现突出，可能通过其抗炎作用影响认知功能；NfL 作为神经轴突损伤的标志物，其水平升高提示可能存在亚临床脑损伤；GFAP 和 ALAT 也与认知功能下降相关，GFAP 的增加与脑白质体积减少有关，低水平的 ALAT 则与淀粉样蛋白 -β 沉积等相关。这些发现为 AF 患者认知功能下降的防治提供了潜在的靶点和理论依据，有助于未来开发针对性的预防和治疗策略，改善 AF 患者的认知预后，减轻公共卫生负担。不过，该研究也存在一定局限性，如观察性和探索性的研究设计无法确定因果关系，认知功能下降的发生率可能因生存和损耗偏差而被低估，生物标志物仅在入组时测量，无法评估其动态变化等。未来还需要进一步的研究加以验证和完善。
