揭秘帕金森病中 NEAT1 异构体的双重角色：为攻克神经退行性疾病点亮新希望

帕金森病（PD）是常见的神经退行性疾病，目前对其致病机制及治疗手段的研究仍存在不足。为解决 NEAT1 在 PD 模型中作用的矛盾，研究人员开展相关研究。结果发现 NEAT1/Neat1 异构体在 PD 模型中表达有差异，这为深入理解 PD 发病机制及治疗提供了新方向。

　　帕金森病（Parkinson’s disease，PD），这个全球第二常见的神经退行性疾病，如同隐藏在黑暗中的 “恶魔”，无情地侵蚀着患者的神经系统，给他们的生活带来了极大的痛苦。截至目前，人类仍未找到能够治愈帕金森病的有效疗法，也缺乏早期疾病的生物标志物，这一切都源于我们对其发病机制的不完全理解。在帕金森病的神秘 “面纱” 背后，长链非编码 RNA（long non - coding RNA，lncRNA）逐渐走进了科学家的视野，其中核富集丰富转录本 1（Nuclear Enriched Abundant Transcript 1，NEAT1）更是备受关注。然而，关于 NEAT1 在帕金森病模型中的作用，科学界的研究结果却相互矛盾，这无疑给科研工作者们带来了巨大的挑战。

为了揭开 NEAT1 在帕金森病中的神秘 “面纱”，来自匈牙利塞格德大学阿尔伯特?森特 - 哲尔吉临床中心神经内科等多个机构的研究人员展开了一项深入的研究。他们的研究成果发表在《Scientific Reports》上，为我们理解帕金森病的发病机制带来了新的曙光。

在这项研究中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是细胞实验技术，利用 SH - SY5Y 人神经母细胞瘤细胞系构建体外帕金森病模型；其次是动物实验技术，选用 10 - 12 周龄的雄性 C57BL/6J 小鼠构建体内帕金森病模型；此外，还运用了定量逆转录聚合酶链反应（quantitative reverse transcription polymerase chain reaction，qRT - PCR）技术来检测基因表达水平，以及高效液相色谱（high - performance liquid chromatography，HPLC）技术测定生物胺及相关化合物的含量 。

研究结果部分：

• SH - SY5Y 细胞对 MPP⁺和 SFN 的反应：研究发现，在 SH - SY5Y 细胞中，MPP⁺和 SFN 都能使 NEAT1 表达增加。但奇怪的是，MPP⁺会降低细胞活力，而 SFN 却能提高细胞活力，并且 SFN 还能减少 MPP⁺诱导的细胞凋亡。这一结果表明，虽然两种物质都能上调 NEAT1，但对细胞活力的影响却截然不同。
• SFN 对体内 Neat1 表达的影响：在评估 SFN 对体内 Neat1 表达的影响时，研究人员发现，单独使用 SFN 对小鼠体内 Neat1 表达的影响较弱，不过它可能与 MPTP 共同作用，对 Neat1 表达有一定的协同诱导作用。然而，SFN 的溶剂乙醇也会影响 Neat1 水平，这使得对 SFN 作用的解读变得复杂，因此后续研究主要聚焦于 MPTP 对 Neat1 水平的影响。
• MPTP 处理后 Neat1 水平在不同阶段的变化：研究人员使用了建立的无症状期（presymptomatic，PSS）和早期症状期（early symptomatic，ESS）MPTP 诱导的帕金森病小鼠模型，来研究 Neat1 异构体在疾病不同阶段的表达变化。在 PSS 模型中，MPTP 处理 90 分钟后，Neat1₂水平显著升高，在纹状体和皮层样本中最为明显，同时 Neat1₂与总 Neat1 的比值也显著增加。而在 ESS 模型中，MPTP 处理 7 天后，Neat1 在脑干和皮层样本中的水平显著下降，Neat1₂水平则没有明显变化，只有脑干中 Neat1₂与 Neat1 的比值略有增加。这表明在帕金森病发展过程中，Neat1 异构体的表达会发生动态变化。
• DA 和 5 - HT 代谢物水平的变化：研究人员还对多巴胺（dopamine，DA）和 5 - 羟色胺（serotonin，5 - HT）代谢物水平进行了分析。在 PSS 模型中，MPTP 处理后，DA 水平没有显著变化，但 3,4 - 二羟基苯乙酸（3,4 - Dihydroxyphenylacetic acid，DOPAC）和高香草酸（Homovanillic acid，HVA）水平显著下降，3 - 甲氧基酪胺（3 - Methoxytyramine，3 - MT）水平显著上升，5 - HT 水平增加，5 - 羟基吲哚乙酸（5 - Hydroxyindoleacetic acid，5 - HIAA）水平有下降趋势。在 ESS 模型中，毒素处理后，纹状体中 DA、DOPAC、3 - MT、HVA、左旋多巴（L - DOPA）和 5 - HIAA 水平均显著下降。这些代谢物水平的变化与 MPTP 对单胺氧化酶（Monoamine oxidase，MAO）的抑制作用有关。

研究结论和讨论部分：综合以上研究结果，研究人员认为 NEAT1 在帕金森病中具有双重作用。在 MPTP 诱导的应激初期，Neat1₂发挥着保护作用；但随着病情的发展，Neat1₂水平下降，两种异构体的比例发生变化，同时伴随着中枢神经系统（central nervous system，CNS）的损伤。这一发现为解释不同帕金森病模型中关于 NEAT1 作用的矛盾结果提供了新的视角，也为深入了解帕金森病等神经退行性疾病的发病机制提供了重要线索。此外，研究中观察到的 DA 和 5 - HT 代谢物水平的变化，也为进一步研究 MPTP 的神经毒性机制以及帕金森病的治疗提供了新的方向。未来，深入研究 NEAT1 异构体在神经退行性疾病过程中的具体变化和作用机制，有望为开发针对帕金森病的新型治疗策略提供理论依据，为帕金森病患者带来新的希望。