印度东部ccRCC患者中新型VHL变异体通过分子动力学模拟揭示VHL-Elongin C结合潜在效应

编辑推荐：针对印度东部散发性透明细胞肾癌(ccRCC)患者VHL基因突变数据缺失问题，加尔各答大学团队通过DNA测序和分子动力学模拟，发现7个新型错义突变可削弱VHL-Elongin C结合稳定性，其中V170F变异导致最显著结合能下降(-0.983 kcal/mol)，为靶向VCB复合物的治疗策略提供新见解。

　　在肾癌治疗领域，透明细胞肾细胞癌(ccRCC)因其高致死率始终是泌尿系统恶性肿瘤研究的焦点。von Hippel-Lindau(VHL)肿瘤抑制基因作为VCB(VHL-Cullin2-ElonginB/C)复合物的核心组件，其突变与ccRCC发生发展密切相关。然而全球癌症基因组计划中亚洲人群数据严重不足，特别是印度东部人群的VHL突变特征仍属空白。这一知识缺口使得针对该地区的精准医疗面临挑战。

加尔各答大学动物学系联合当地多家医疗机构的科研团队，在《Scientific Reports》发表了针对210例印度东部孟加拉裔散发性ccRCC患者的突破性研究。通过整合临床样本测序与多尺度计算生物学方法，首次系统揭示了该人群特有的VHL突变谱及其分子机制。

研究采用PCR扩增测序获取肿瘤组织VHL基因序列，结合SWISS-MODEL同源建模和HADDOCK分子对接技术，重点分析突变对VHL-Elongin C相互作用的影响。通过DUET稳定性预测和CABS-flex 2.0分子动力学模拟，定量评估了突变引起的蛋白质构象变化。

结果部分显示，在81.4%的肿瘤样本中检测到32种体细胞变异，其中7个新型错义突变尤为突出：位于β结构域的R69C(OR125592)和F76L(OR026462)，以及α结构域的V170F(OR250431)、E173D(OR100596)、L201V(OR100598)等。I-Mutant 2.0预测这些突变均降低pVHL稳定性(△△G<-0.5 kcal/mol)，特别是L201V突变导致最大自由能变化(-1.829 kcal/mol)。分子对接显示野生型VHL-Elongin C复合物具有最优结合参数(HADDOCK评分-82.6±3.1)，而V170F突变体结合能显著降低至-61.5±8.3，界面埋藏面积减少16.7%(1075.2?² vs 1291.4?²)。PPCheck分析发现突变导致关键热点残基改变，如野生型中VHL的Lys106在突变体中常被Elongin C的Asn109取代。

讨论部分强调，这些发现首次揭示了印度人群特有的VHL突变模式，其中α结构域突变(特别是V170F)通过破坏疏水核心和静电互补性，显著削弱VCB复合物组装。该研究不仅填补了全球癌症基因组图谱的种族空白，更为开发靶向VHL-Elongin C界面的特异性抑制剂提供了理论依据。值得注意的是，约40%突变患者伴有中重度饮酒史，提示环境因素可能与遗传变异协同致癌，这为后续基因-环境交互研究指明了方向。