染色质三维结构修饰预测基因表达变化的计算框架：揭示TAD边界调控的分子机制

本期推荐：研究者针对HiC数据难以直接关联基因表达的问题，开发了整合bead-spring聚合物模型与马尔可夫链的跨尺度计算框架。通过模拟CTCF介导的TAD边界缺失，定量预测了sox9/kcnj2基因表达变化，揭示增强子可及性重编程是边界破坏致转录失调的关键机制，为理解染色质空间架构与基因调控关系提供新范式。

　　基因表达调控是生命活动的核心过程，其精确性依赖于染色质的三维空间组织。近年来，高通量染色体构象捕获技术(HiC)虽能揭示染色质接触图谱，但如何将群体平均化的接触数据转化为功能性基因表达输出仍是重大挑战。传统实验技术受限于分辨率不足、多基因位点同步检测困难以及荧光探针光毒性等问题，难以捕捉增强子-启动子(E-P)相互作用的瞬时动态特性。印度理工学院等机构的研究团队在《npj Systems Biology and Applications》发表创新性研究，通过建立多尺度计算模型，首次实现了从染色质结构修饰到基因表达变化的定量预测。

研究团队采用三大关键技术：基于cHiC数据的bead-spring聚合物模型（587个10kb分辨率珠粒）模拟染色质三维构象；分子动力学(MD)模拟获取E-P结合/解离动力学参数；结合马尔可夫链构建转录动力学模型，整合E-P互作与转录因子(TF)结合数据预测基因表达。所有模拟均使用E12.5小鼠肢芽细胞和E11.5 mESC细胞系的公开数据集验证。

"Polymer modeling reveals spatial conformation of chromatin"部分显示，模型生成的3D构象与实验cHiC图谱相关性达0.96，成功再现了sox9和kcnj2 TAD的独立空间隔离。关键发现是44个sox9增强子中仅E1/E34/E40/E41四个形成稳定接触（E41接触时间达26.87%），且呈现协同调控特征——以二聚体(18.7-22.5%)和三聚体(34.3-50.1%)形式优先结合。

"CTCF TAD boundary deletion leads to TAD fusion"部分证实，边界缺失导致TAD融合后，sox9增强子接触数从3.21锐减至1.04，而kcnj2从0.001增至0.36。空间距离分析揭示野生型中增强子与启动子无基因组距离-物理距离相关性(R=0.96→0.16)，但边界缺失后恢复线性关系(R=0.8-0.9)，证明TAD边界对E-P特异性互作的拓扑约束作用。

"Parameterization and validation of E-P kinetics"通过停留时间分布量化结合动力学，发现增强子结合率随簇增大线性降低，解离率则升高。动力学模型成功预测边界缺失后sox9表达降低20%、kcnj2升高2倍，与实验数据吻合。在pax3基因验证中，模型预测DELB突变体表达升高8倍（实验值35倍），显示对极端变化的预测局限。

研究创新性在于首次建立染色质构象→E-P动力学→基因表达的定量关联框架，揭示TAD边界通过空间隔离限制增强子"错误访问"的分子机制。这不仅解释了CTCF缺失导致发育异常（如生长迟缓和智力障碍）的结构基础，还为基于染色质工程的人工基因调控设计提供理论工具。未来通过整合单细胞数据和提高模型分辨率，有望实现更精准的基因表达预测。