Venetoclax治疗复发/难治性淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症的多中心回顾性研究：疗效与预后因素分析

《Blood Cancer Journal》：Outcomes of patients with relapsed/refractory lymphoplasmacytic lymphoma/waldenstr?m macroglobulinemia treated with venetoclax: a multicenter retrospective analysis

本期推荐：针对复发/难治性淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(LPL/WM)患者治疗选择有限的临床难题，美国多中心团队通过回顾性分析76例接受BCL-2抑制剂Venetoclax单药治疗的患者数据，证实其总体缓解率(ORR)达70%，中位无进展生存期(PFS)28.5个月，尤其对BTK抑制剂(BTKi)经治患者仍保持显著活性。该研究为优化后线治疗策略提供了重要循证依据，相关成果发表于《Blood Cancer Journal》。

　　

淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(LPL/WM)是一种罕见的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤，尽管患者对化疗免疫疗法、蛋白酶体抑制剂或布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)初始治疗有反应，但复发不可避免，且后续治疗反应持续时间逐渐缩短。目前针对复发/难治性患者缺乏高效治疗方案，特别是对BTKi耐药患者的治疗选择更为有限。BCL-2蛋白在LPL/WM中过度表达，这为靶向治疗提供了可能。前期小规模II期试验显示BCL-2抑制剂Venetoclax在复发/难治性WM中具有84%的总体缓解率，但样本量有限且对真实世界疗效缺乏验证。

为评估Venetoclax在更大规模队列中的临床活性和安全性，美国9家医疗中心联合开展了一项多中心回顾性研究。研究团队收集了2010-2022年间76例接受Venetoclax单药治疗的复发/难治性LPL/WM患者数据，通过统计分析评估治疗反应、生存结局及预后因素。该研究结果发表在《Blood Cancer Journal》2025年第15卷。

研究采用多中心回顾性队列设计，纳入年龄≥18岁的LPL患者。通过电子病历系统收集患者临床特征、实验室检查、病理数据和治疗结果。主要终点是依据第11届华氏巨球蛋白血症国际研讨会(IWWM-11)标准评估的总体缓解率(ORR)，次要终点包括主要缓解率、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，Cox比例风险模型进行多因素分析。肿瘤溶解综合征(TLS)按Cairo-Bishop标准判定。

患者基线特征显示，中位年龄66岁，89%为WM，11%为非IgM型LPL。94%患者携带MYD88^L265P突变，40%存在CXCR4突变，22%有TP53突变。患者接受中位3线既往治疗，82%接受过BTKi，71%使用过烷化剂。28%患者对最近一次治疗耐药。

疗效分析显示，Venetoclax治疗的ORR达70%，主要缓解率63%。中位PFS为28.5个月，2年PFS率57%；中位OS未达到，2年OS率82%。多因素分析发现，既往BTKi治疗是唯一与PFS相关的独立预后因素(HR=2.97)。值得注意的是，临床试验组患者(接受Venetoclax 800mg)的ORR(95% vs 62%)和PFS显著优于非试验组，提示剂量可能影响疗效。

安全性方面，41%患者需要剂量调整，45%出现3-4级中性粒细胞减少。7%发生实验室TLS，其中4%为临床TLS。TLS发生与高骨髓浸润(60-90%)相关，但与单克隆蛋白水平或CXCR4/TP53突变状态无关。

该研究证实Venetoclax在重度经治LPL/WM患者中具有显著临床活性，特别是对BTKi耐药患者仍能产生持久缓解。研究首次在真实世界中验证了Venetoclax的疗效，为NCCN指南推荐提供了更充分的循证依据。值得注意的是，TP53突变患者预后较差，而CXCR4突变状态不影响疗效，这一发现有助于指导个体化治疗选择。TLS风险提示需要加强高危患者(如高肿瘤负荷)的监测和预防。

研究也存在一定局限性，包括回顾性设计、样本量相对较小以及治疗方案的异质性。未来需要前瞻性研究明确Venetoclax最佳剂量和疗程，并探索其与新一代BTKi的联合方案。总体而言，该研究为复发/难治性LPL/WM患者提供了重要的治疗选择，特别是对现有疗法失败的患者群体具有重要临床价值。