解码免疫细胞与三种慢性呼吸系统疾病的因果关联：双向孟德尔随机化研究新见解

《BMC Pulmonary Medicine》：Decoding the causal association between immune cells and three chronic respiratory diseases: Insights from a bi-directional Mendelian randomization study

为探究免疫特征与慢性呼吸系统疾病（CRDs）间的因果关系，研究人员开展了双向孟德尔随机化（MR）研究。结果发现 13 种免疫特征与 CRDs 相关，包括 COPD、支气管扩张和哮喘的风险及保护特征。该研究为 CRDs 防治策略提供新视角。

　　在全球范围内，慢性呼吸系统疾病（Chronic Respiratory Diseases，CRDs），尤其是慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）、哮喘和支气管扩张，已然成为人类健康的重大威胁。这些疾病不仅严重影响患者的生活质量，降低预期寿命，还在全球范围内，特别是在中低收入国家，造成了沉重的医疗负担。据统计，每年因 COPD 死亡的人数超 300 万，哮喘相关死亡人数近 50 万，而支气管扩张患者 5 年死亡率在 10 - 30% 之间，15 年死亡率更是高达 35%。

CRDs 的发病机制较为复杂，持续的气道炎症是其发病的基础，这是遗传易感性与多种外界因素，如微生物、大气颗粒、刺激物、污染物、过敏原等共同作用的结果。其中，免疫诱导的慢性炎症是一个显著特征。然而，传统的观察性研究由于存在反向因果关系和混杂因素，可能会产生偏差，使得特定免疫表型在 CRDs 进展中的基本机制尚不明晰。究竟是这些免疫特征的改变引发了炎症过程，还是它们仅仅是免疫反应的结果，仍有待确定。

为了解开这些谜团，南京医科大学附属无锡人民医院的研究人员开展了一项双向孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）研究。该研究旨在利用大规模的免疫表型和 CRDs 的全基因组关联研究（Genome - Wide Association Study，GWAS）数据，评估免疫表型与三种常见 CRDs 之间的因果关系。

研究人员运用了多种关键技术方法。首先，从不同来源获取数据，免疫表型的 GWAS 统计数据来自 3757 名无队列重叠的欧洲人，哮喘和 COPD 数据分别取自全球生物银行荟萃分析倡议（Global Biobank Meta - analysis Initiative，GBMI），支气管扩张数据则来自英国生物银行（UK Biobank，UKBB）。然后，选择与暴露因素强相关的遗传变异作为工具变量（Instrumental Variables，IVs），并通过严格的筛选流程确保 IVs 符合相关原则。接着，运用六种常用的 MR 方法，如逆方差加权（Inverse Variance Weighted，IVW）、MR Egger 等，结合贝叶斯加权孟德尔随机化（Bayesian Weighted Mendelian Randomization，BWMR）分析来评估因果关系。此外，还进行了广泛的敏感性分析，包括利用 MR - PRESSO 检测异常值、MR Egger 截距检验评估水平多效性、Cochrane’s Q 检验评估异质性以及留一法分析，以确保研究结果的可靠性。

研究结果如下：

1. 免疫表型与 COPD 的因果关系：经 FDR 校正（span data-custom-copy-text="\(P_{FDR}0.05\)"PFDR?<0.05）和敏感性分析后，发现 7 种免疫表型与 COPD 相关。其中，CD62L髓样树突状细胞（Dendritic Cell，DC）绝对计数（Absolute Cell，AC）和CD8在CD28+CD45RA?CD8+T细胞可能是风险免疫特征；CD39+CD8+%T细胞、CD4在CD39+活化的CD4调节性 T（Regulatory T，Treg）细胞、疱疹病毒进入介质（Herpes Virus Entry Mediator，HVEM）在中央记忆（Central Memory，CM）CD8+T细胞和CD16在CD14+CD16+单核细胞可能是保护性免疫特征。反向因果分析显示，单核细胞上的 HLA DR 与 COPD 存在反向关联。
2. 免疫表型与支气管扩张的因果关系：同样经 FDR 校正和敏感性分析后，确定 5 种免疫表型与支气管扩张有关。其中，IgD?CD27?%B细胞、CD3在 CM CD8+T细胞和CD16在CD14+CD16+单核细胞可能是保护性免疫特征；CD62L?%DC可能是风险免疫特征。反向因果分析表明，CD28+CD45RA?CD8+%T细胞与支气管扩张存在反向关联。
3. 免疫表型与哮喘的因果关系：经 FDR 校正和敏感性分析，发现 3 种免疫表型与哮喘相关。CD14?CD16?AC单核细胞和CD19在IgD+CD38+B细胞可能是风险免疫特征；HVEM 在CD45RA?CD4+T细胞可能是保护性免疫特征。反向因果分析未发现哮喘与这 3 种细胞存在反向关联。

综合上述分析，研究最终确定了 13 种与三种 CRDs 显著相关的免疫特征。这些发现揭示了免疫表型与 CRDs 之间的复杂相互作用，为深入探究 CRDs 的潜在机制提供了新方向。同时，也有助于识别更及时的干预和管理策略，为 CRDs 的防治开辟了新的道路。研究成果发表在《BMC Pulmonary Medicine》上，为该领域的进一步研究奠定了重要基础。

研究人员通过这项研究，成功揭示了免疫细胞与慢性呼吸系统疾病之间的因果关联，这对于理解疾病的发生发展机制以及开发新的治疗策略具有重要意义。然而，该研究也存在一定的局限性。例如，研究数据来源于欧洲数据库，其结果可能不适用于其他种族；对于哮喘和 COPD 患者，缺乏对疾病严重程度、合并症等因素的分层研究；部分免疫表型的潜在机制仍不明确，水平多效性也无法完全排除。尽管如此，该研究依然为后续研究指明了方向，期待未来能有更多更深入的研究，进一步完善对慢性呼吸系统疾病的认识和防治。