《BMC Medicine》：Osimertinib plus anlotinib for advanced NSCLC with acquired EGFR T790M mutation: results from a multicenter phase II study with ctDNA analysis
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为解决晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者经第一代或第二代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后出现 EGFR T790M 突变耐药的治疗难题，研究人员开展奥希替尼联合安罗替尼治疗该类患者的研究。结果显示联合疗法有效且安全，ctDNA 分析有重要意义，为临床治疗提供新思路。
肺癌，作为全球范围内严重威胁人类健康的 “头号杀手”，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占据了肺癌的主要类型。在 NSCLC 的发生发展过程中，表皮生长因子受体（EGFR）突变扮演着极为关键的角色，约 40% 的亚洲 NSCLC 患者携带 EGFR 突变。奥希替尼作为第三代不可逆口服 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），对激活型 EGFR 突变（如外显子 19 缺失
ex19 del 和 L858R 突变）以及 EGFR T790M 突变有着良好的抑制效果，已成为 NSCLC 患者一线治疗的重要选择。然而，仍有部分患者在接受第一代或第二代 EGFR-TKI 治疗后，出现了 EGFR T790M 突变导致的耐药现象，此时他们的治疗选择极为有限。而且，目前针对奥希替尼联合抗血管生成治疗的疗效存在争议，相关预测生物标志物及优势患者群体的研究也十分匮乏。为了突破这些困境，天津医科大学肿瘤医院等研究机构的研究人员开展了一项多中心 II 期研究，旨在评估奥希替尼联合安罗替尼治疗晚期 NSCLC 伴 EGFR T790M 突变患者的疗效与安全性，并探索循环肿瘤 DNA（ctDNA）作为治疗效果生物标志物的价值。该研究成果发表在《BMC Medicine》上，为 NSCLC 的治疗带来了新的曙光。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，通过收集患者纵向血液样本，运用下一代测序（NGS）技术对 ctDNA 进行分析，从而监测基因改变情况。其次，依据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1），通过定期对患者进行胸部和上腹部的计算机断层扫描，来评估治疗的疗效。同时，研究采用了前瞻性单臂 II 期试验设计，招募了特定条件的患者开展研究。
研究结果如下：
患者群体 ：受新冠疫情影响，研究共纳入 31 例患者，这些患者来自天津医科大学肿瘤医院、河北医科大学第四医院和山西省肿瘤医院。患者的中位年龄为 58 岁，多数为女性、非吸烟者，EGFR 外显子 19 缺失的患者占比 58.1%。随访情况 ：截至 2023 年 12 月 31 日，中位随访时间为 43.0 个月，17 例患者死亡，3 例患者仍在接受治疗。临床疗效 ：该联合治疗方案达到了主要终点无进展生存期（PFS），中位 PFS 为 16.2 个月，90% 置信区间下限 14.2 个月超过预设阈值 10.1 个月；中位总生存期（OS）为 31.4 个月；客观缓解率（ORR）为 45.2%；疾病控制率（DCR）达到 96.8%。安全性 ：多数患者出现了不良事件（AE）和治疗相关不良事件（TRAE），但未出现 4 级及以上 AE，未观察到间质性肺炎。常见的 TRAE 包括血小板减少、高血压、白细胞减少和中性粒细胞减少等，多数为 1 - 2 级，毒性可控。ctDNA 动态变化与治疗反应 ：基线时未检测到激活型 EGFR（aEGFR）突变的患者与检测到的患者，PFS 和 OS 无显著差异。然而，基线检测到 aEGFR 突变的患者中，两个治疗周期后 aEGFR 突变清除的患者，PFS 和 OS 显著延长；同理，TP53 突变清除的患者，PFS 和 OS 也明显延长。单变量和多变量分析 ：单变量分析显示，基线特征中无因素与 PFS 相关，EGFR 突变类型（L858R 与ex19 del ）和脑转移是 OS 的预后因素；多变量分析表明，基线脑转移是 OS 的显著不良预后因素。联合治疗潜在耐药机制分析 ：对疾病进展患者的血浆样本测序发现，EGFR 和 TP53 突变最为常见，部分患者出现 T790M 突变丢失、C797S 突变，还存在 MET 扩增、FGFR3 融合、PIK3CA 和 VEGFA 扩增等旁路激活机制。
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