新型靶向结直肠癌的紫檀芪 / 联苯 tethered 5-FU 共轭物的发现：为结直肠癌治疗带来新希望

《Medicinal Chemistry Research》：Discovery of novel pterostilbene/biphenyl tethered 5-FU based conjugates targeting colorectal cancer: synthesis, cytotoxic and ADMET modeling studies

为解决结直肠癌治疗中药物毒性高、肿瘤选择性差及耐药性等问题，研究人员开展了新型 5-FU 与紫檀芪、联苯共轭物的研究。结果发现化合物 5e 和 5g 活性显著，5e 选择性良好且有理想药代动力学和毒理学特性，为结直肠癌治疗提供了潜在新方案。

　　结直肠癌，这个在全球范围内严重威胁人类健康的 “杀手”，发病率和死亡率都居高不下。目前，常规治疗手段主要是手术、化疗和放疗相结合，但这些方法存在诸多弊端。化疗中常用的 5 - 氟尿嘧啶（5-FU）虽然有效，却有着高毒性、低肿瘤选择性以及易引发耐药性等问题，还会带来严重的胃肠道和神经系统紊乱、骨髓抑制等慢性副作用，使得治疗常常被迫中断。因此，开发更安全、有效的抗结直肠癌药物迫在眉睫。

在这样的背景下，来自哥伦比亚安蒂奥基亚大学（University of Antioquia-UdeA）的研究人员展开了一项意义重大的研究。他们将目光聚焦于 5-FU、紫檀芪和联苯，通过巧妙的分子杂交技术，设计并合成了一系列新型共轭物，期望能获得比 5-FU 更优的治疗效果。研究成果发表在《Medicinal Chemistry Research》杂志上。

研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。化学合成方面，采用微波辅助反应合成目标化合物，如通过溴化反应、亲核取代反应以及交叉偶联反应等，成功制备出一系列 5-FU - 紫檀芪和 5-FU - 联苯共轭物；利用核磁共振（NMR）和高分辨率质谱（HRMS）对化合物进行结构表征。生物学活性研究上，选用人结直肠腺癌细胞系 SW480 和非恶性细胞系 NCM460，运用单剂量筛选和七剂量筛选实验评估共轭物的细胞毒性和抗增殖活性。此外，借助计算机辅助药物设计技术，利用 SwissADME 等工具对最有潜力的候选化合物进行药代动力学（ADMET）建模研究。

下面来看具体的研究结果：

• 化学合成：以 4 - 溴苯乙酮为起始原料，经溴化、亲核取代和交叉偶联等反应，成功制备了一系列新型 5-FU - 紫檀芪（5a - 5i）和 5-FU - 联苯（7a - 7e）共轭物，且反应产率良好。通过 NMR 和 HRMS 分析，确认了这些共轭物的结构，表明合成方法有效。
• 生物学活性 - 单剂量筛选：在 100 μM 单剂量下对合成的共轭物进行筛选，结果显示 5-FU / 紫檀芪共轭物的活性优于 5-FU / 联苯共轭物。其中，化合物 5e 对结直肠癌细胞系的抑制率超过 70%，5g 的抑制率更是达到 100%，且有一定致死率。进一步的结构 - 活性关系（SAR）分析发现，取代基的类型和位置会显著影响化合物的抑制活性。
• 生物学活性 - 七剂量浓度体外活性：对最具潜力的 5e 和 5g 进行七剂量筛选，结果显示它们对 SW480 细胞具有显著的抗增殖活性，5e 和 5g 的 GI50? 值分别为 35.93 ± 5.07 μM 和 34.90 ± 2.27 μM。此外，5e 的选择性指数（1.98）显著优于参考药物 5-FU，在非恶性细胞 NCM460 中的 GI50? 值更高，表明其对正常细胞的毒性更小。
• ADMET 建模研究：对 5e 进行 ADMET 建模研究，结果显示其具有理想的药代动力学特征。例如，计算得出的脂溶性（logPo/w? ）在适宜范围内，胃肠道吸收（% GI）超过 80%，在 Caco-2 和 MDCK 细胞模型中的渗透性良好，总极性表面积（TPSA）也在推荐范围内。同时，5e 的人血清白蛋白结合能力（logKHSA? ）适宜，且在毒理学预测中未显示出明显的毒性风险。

综合上述研究，研究人员成功设计、合成并评估了新型 5-FU 与紫檀芪、联苯的共轭物。体外实验表明，5e 和 5g 对 SW480 细胞的生长抑制活性显著优于亲本化合物 3，其中 5e 对癌细胞的选择性优于 5-FU。ADMET 建模研究显示，5e 具有理想的药代动力学和毒理学特性。这些结果表明，5e 有望成为设计新型抗结直肠癌药物的有潜力的候选化合物，但仍需进一步研究。该研究为结直肠癌的治疗提供了新的方向和潜在的药物候选物，在抗结直肠癌药物研发领域具有重要的意义，为后续研究奠定了坚实的基础，有望推动结直肠癌治疗药物的进一步发展。