《Diabetology & Metabolic Syndrome》：Exploring causal correlations between immune cells and diabetic neuropathy: a Mendelian randomization
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为探究循环免疫细胞与糖尿病神经病变（DN）的因果关系，研究人员开展了双向两样本孟德尔随机化（MR）研究。结果发现 24 种免疫细胞表型与 DN 显著相关，该研究为 DN 的免疫治疗及诊疗靶点提供了新思路。
在糖尿病的诸多并发症中，糖尿病神经病变（Diabetic Neuropathy，DN）尤为棘手。它是糖尿病最常见的后遗症之一，由自主神经和周围神经系统受损引发，症状多样，从手脚麻木、疼痛到胃肠功能紊乱等，严重影响患者生活质量。据统计，近一半的糖尿病患者会受其困扰。尽管过去十年对 DN 病因的研究取得了不少进展，但精准治疗手段仍十分匮乏。
目前已知 DN 的发病机制极为复杂，胰岛素抵抗（Insulin Resistance，IR）、血脂异常和高血糖等因素相互交织，激活多元醇、糖酵解、己糖胺和晚期糖基化终产物等多条通路，导致内质网应激、线粒体功能障碍、DNA 损伤以及炎症因子水平升高，进一步加剧氧化应激和炎症反应，最终促使 DN 发生发展。同时，免疫系统在 DN 发病过程中的作用也逐渐受到关注，然而，免疫细胞与 DN 之间的因果关系却一直模糊不清。
为了揭开这层神秘的面纱，河南科技大学第一附属医院老年病科的研究人员展开了一项极具意义的研究。他们通过双向两样本孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）分析，深入探究 731 种免疫细胞表型与 DN 之间的关联，相关研究成果发表在《Diabetology & Metabolic Syndrome》上 。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先，从公开数据库获取数据，免疫细胞表型数据来自包含 3757 名撒丁岛个体的研究队列，涉及 731 种免疫细胞表型；DN 相关数据则源于 FinnGen 数据库。其次，利用全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study，GWAS）筛选出符合条件的单核苷酸多态性（Single-Nucleotide Polymorphisms，SNPs）作为工具变量（Instrumental Variables，IVs），并通过严格的质量控制流程，确保 IVs 满足 MR 分析的三个基本假设。最后，运用 R 软件及相关包进行统计分析，同时采用多种方法评估异质性和水平多效性，并进行错误发现率（False Discovery Rate，FDR）校正。
研究结果主要包括以下两方面：
- 免疫表型对 DN 的因果推断：经严格质量筛选，发现 6 种免疫细胞表型与 DN 风险显著相关。其中，IgD- CD24- % B 细胞、未成熟 CD4+AC、CD27 在 IgD- CD38br、HLA DR 在 CD14+CD16-单核细胞以及 CD4 在活化分泌型调节性 T 细胞（Tregs）上的表达，与 DN 风险呈正相关；而 FSC-A 在 HLA DR+T 细胞上的表达与 DN 风险呈负相关。当调整 FDR 至 0.08 后，又发现 18 种免疫细胞表型与 DN 风险存在关联，进一步凸显了 Treg 细胞在调节免疫反应中的重要性。此外，水平多效性检验和异质性检验均未发现异常，且通过热图可视化分析进一步验证了结果。
- DN 对免疫表型的因果推断：反向 MR 分析未得出阳性结果，但这并不意味着 DN 对免疫细胞功能无影响，可能是现有检测方法的局限性所致。
研究结论与讨论部分意义重大。该研究共鉴定出 24 种与 DN 风险显著相关的免疫细胞表型，为理解 DN 的免疫易感性和免疫反应影响 DN 进程的机制提供了重要线索。例如，研究发现某些树突状细胞、T 细胞成熟阶段类型以及特定的髓系细胞和单核细胞与 DN 风险相关，这表明炎症细胞水平的变化在 DN 发病中起着关键作用。同时，研究还发现 B 淋巴细胞在 DN 中可能具有双重作用，部分 B 细胞类型可作为保护因素，而另一些则会增加 DN 风险。此外，调节性淋巴细胞与 DN 存在显著风险关系，Treg 细胞的调节可能为糖尿病及其并发症的治疗和预防开辟新途径。
然而，该研究也存在一定局限性。尽管进行了多种敏感性研究，但仍无法全面评估水平多效性；缺乏个体层面的数据，限制了对不同人群特征影响的分析；研究结论基于欧洲数据库，在应用于其他国家时需谨慎考虑；宽松的标准可能导致假阳性结果增加。
总体而言，这项研究揭示了免疫细胞表型与 DN 之间的因果关系，为深入理解 DN 的发病机制和寻找潜在治疗靶点提供了新方向。未来还需要更多大规模临床研究加以验证，期待能为糖尿病神经病变患者带来新的希望和治疗方案。
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