Systemic Inflammation Biomarkers 与心血管疾病的关联研究：解锁心血管健康新密码

《Cardiovascular Diabetology》：Association between systemic inflammation biomarkers and incident cardiovascular disease in 423,701 individuals: evidence from the UK biobank cohort

为探究全身炎症生物标志物与心血管疾病（CVD）的关联等问题，研究人员基于英国生物银行队列开展研究。结果显示，新型全身炎症生物标志物与 CVD 结局存在剂量 - 反应关系，可提升传统风险预测模型的辨别能力，对心血管疾病防治意义重大。

　　心血管疾病（Cardiovascular Disease，CVD）作为全球严峻的公共卫生难题，其患病人数在过去 30 年近乎翻倍，2019 年已达 5230 万 ，给医疗体系带来沉重负担。炎症在多种慢性疾病发展进程中扮演着关键角色，一些新型生物标志物，如中性粒细胞与淋巴细胞比值（Neutrophil-to-lymphocyte Ratio，NLR）、淋巴细胞与单核细胞比值（Lymphocyte-to-monocyte Ratio，LMR）、血小板与淋巴细胞比值（Platelet-to-lymphocyte Ratio，PLR）、全身免疫炎症指数（Systemic Immune-inflammation Index，SII）和全身炎症反应指数（System Inflammation Response Index，SIRI），它们由淋巴细胞、中性粒细胞、单核细胞和血小板计数衍生而来，是全身炎症的重要指标。然而，这些新型生物标志物与 CVD 之间的联系却未得到充分研究。现有相关研究规模较小，且仅聚焦于特定人群亚组，或者仅探讨 CVD 及其亚型的病情进展，缺乏对不同生物标志物在同一队列中的综合比较，剂量 - 反应关系也尚不明确。

为填补这些知识空白，来自深圳前海蛇口自贸区医院、格拉斯哥大学等机构的研究人员，利用英国生物银行（UK Biobank）的数据开展了一项前瞻性队列研究 。该研究成果发表于《Cardiovascular Diabetology》，为心血管疾病的防治提供了新的视角和依据。

在研究方法上，研究人员从英国生物银行中筛选出 423,701 名基线时无 CVD 的参与者。通过采集参与者的外周血样本，在英国生物银行中央实验室运用 Beckman Coulter LH750 血液分析仪，获取中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞和血小板的基线计数数据，并进一步衍生出 NLR、LMR、PLR、SII 和 SIRI 这几种生物标志物 。同时，利用免疫比浊高灵敏度检测法测定血清 C 反应蛋白（C-reactive Protein，CRP）水平。研究的主要结局为 CVD，次要结局包括缺血性心脏病（Ischaemic Heart Disease，IHD）、中风和心力衰竭。研究人员通过国际疾病分类第十版（ICD - 10）编码，从医院入院和死亡记录中确定这些结局。在统计分析方面，运用 Cox 比例风险模型计算风险比（Hazard Ratio，HR）和 95% 置信区间（Confidence Interval，CI），并采用限制立方样条评估生物标志物与 CVD 之间的潜在非线性关系 。此外，还进行了一系列敏感性分析，以确保研究结果的可靠性。

研究结果方面：

• 参与者基线特征：研究共纳入 423,701 名参与者，平均年龄 56 岁，女性占 54.7%，白人占 96.7% 。在中位随访 13.4 年期间，45,941 人患上 CVD，其中 32,596 人患 IHD，9,677 人中风，12,243 人患心力衰竭。与未患 CVD 者相比，CVD 患者多为男性、当前吸烟者，生活在贫困地区，身体活动较少，久坐时间更长，饮酒、红肉和加工肉摄入量更多，蔬菜水果摄入量更少，且腰围（Waist Circumference，WC）、体重指数（Body Mass Index，BMI）更高，患长期疾病（Long-Term Conditions，LTCs）的数量更多 。
• 全身炎症生物标志物与心血管疾病：调整所有潜在混杂因素后，发现中性粒细胞计数、单核细胞计数、CRP、NLR 和 SII 水平较高者，CVD 风险显著增加；淋巴细胞计数与 CVD 无显著关联，LMR 与 CVD 呈负相关 。除中性粒细胞计数、单核细胞计数和 CRP 外，其他炎症生物标志物与 CVD 均呈非线性关系，如淋巴细胞计数、PLR 和 SII 呈现 U 型关系，过低或过高水平都与 CVD 风险增加相关。
• 全身炎症生物标志物与缺血性心脏病：对比最高和最低五分位数，中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞计数、CRP、NLR、LMR 和 SII 与 IHD 呈显著正相关，PLR 与 IHD 呈负相关 。淋巴细胞计数、CRP、LMR 和 PLR 与 IHD 呈非线性关系，中性粒细胞计数、单核细胞计数、NLR、SII 和 SIRI 与 IHD 呈线性关系，且每增加 1 个标准差，IHD 风险相应增加。
• 全身炎症生物标志物与中风：最高和最低五分位数比较显示，中性粒细胞计数、单核细胞计数、CRP 和 SII 与中风呈正相关，LMR 与中风呈负相关，淋巴细胞计数、NLR 和 PLR 与中风无显著关联 。中性粒细胞、淋巴细胞、LMR 和 PLR 与中风呈非线性关系，单核细胞、NLR、SII 和 SIRI 与中风呈线性关系，每增加 1 个标准差，中风风险有所上升。
• 全身炎症生物标志物与心力衰竭：与最低五分位数相比，中性粒细胞计数、单核细胞计数、CRP、NLR、PLR 和 SII 的较高五分位数与心力衰竭风险增加相关，淋巴细胞计数和 LMR 的较高五分位数与心力衰竭风险降低相关 。单核细胞计数、淋巴细胞计数、CRP、LMR 和 PLR 与心力衰竭呈非线性关系，中性粒细胞计数、NLR 和 SII 与心力衰竭呈线性关系。
• 炎症标志物的预测性能：除 SIRI 外，NLR、LMR、PLR 和 SII 的 C 统计量在预测 CVD、IHD 和心力衰竭方面均高于中性粒细胞计数 。在预测中风方面，NLR、PLR 和 SII 的 C 统计量也较高。添加炎症标志物后，传统风险预测模型对 CVD、IHD 和心力衰竭的辨别能力得到提升。
• 敏感性分析：排除前两年发生 CVD 的参与者、进一步调整胰岛素及降压降脂药物、排除使用他汀类药物的参与者、对缺失协变量数据进行插补或调整 Townsend 剥夺指数为连续变量等敏感性分析，结果均较为稳定 。

在结论与讨论部分，该研究证实了已知生物标志物与 CVD 及其亚型的关联，同时发现新型生物标志物 NLR、PLR、SII 和 SIRI 与 CVD 呈正相关，LMR 与 CVD 呈负相关 。这些生物标志物与研究结局存在线性或非线性关系，且新型生物标志物在预测 CVD、IHD 和心力衰竭方面表现更优，添加炎症标志物可改善传统风险预测模型的辨别能力。炎症在 CVD 发病机制中起着关键作用，免疫细胞是 CVD 的重要驱动因素 。本研究拓展了现有证据，揭示了炎症生物标志物与 CVD 风险的剂量 - 反应关系，对临床实践和公共卫生具有重要意义，提示医护人员应关注炎症标志物的高低水平变化。不过，研究也存在一定局限性，如研究对象主要为 40 - 69 岁的英国白人，存在健康志愿者偏倚；炎症指标仅在基线测量，可能随时间变化；部分混杂因素基于自我报告数据，存在不准确的可能；且无法完全排除残余混杂因素 。尽管如此，该研究为后续构建 CVD 预测模型、监测全身炎症生物标志物用于疾病预防和早期管理提供了重要依据，未来研究可进一步探索这些生物标志物在他汀治疗决策和冠状动脉钙化评分中的作用，以及动态炎症变化对 CVD 风险的影响。