综述：造血干细胞线粒体质量控制：机制、意义及治疗机会

这篇综述聚焦造血干细胞（HSCs）线粒体质量控制（MQC）。阐述了 MQC 中自噬（mitophagy）、生物发生、分裂融合及转移等机制，探讨其在生理病理下的功能，分析相关疾病关联，为后续研究和创新治疗策略提供思路。文章发表在《Stem Cell Research & Therapy》

　　

造血干细胞线粒体质量控制的重要意义

造血干细胞（HSCs）对维持造血系统终身平衡至关重要，其自我更新和多能分化能力独特。线粒体是 HSCs 细胞代谢和能量生产的关键细胞器，线粒体功能异常会损害 HSCs 的增殖、分化和再生能力，可能引发血液疾病。线粒体质量控制（MQC）作为维持线粒体功能和细胞代谢稳态的关键机制，在 HSCs 的自我更新、分化和长期稳定性方面发挥着不可或缺的作用。MQC 涵盖线粒体自噬、生物发生、分裂、融合和转移等多种机制，共同确保线粒体的完整性和稳定性，但目前其调节 HSCs 功能的具体机制，尤其是在不同生理和病理条件下的动态变化，尚未完全明晰。深入研究 MQC，有助于揭示 HSCs 生物学奥秘，为 HSCs 相关疾病寻找新的治疗靶点。

造血干细胞线粒体自噬

线粒体自噬的机制

线粒体自噬的信号通路主要分为泛素依赖和非泛素依赖途径。泛素依赖途径以 PINK1 - Parkin 信号级联为核心，PINK1（PTEN 诱导的假定激酶 1）是一种丝氨酸 / 苏氨酸激酶，正常情况下，其细胞质前体蛋白经线粒体靶向序列进入线粒体，随后被蛋白酶切割，释放到细胞质并经泛素 - 蛋白酶体系统降解。当线粒体膜电位降低时，PINK1 向线粒体内膜的转运受阻，在线粒体外膜（OMM）积累并通过自磷酸化激活，招募 E3 泛素连接酶 Parkin 从细胞质到 OMM，增强其酶活性。Parkin 使线粒体 OMM 蛋白泛素化，泛素链再被 PINK1 磷酸化，这些修饰后的蛋白作为 “吃我” 信号被自噬衔接蛋白（如 p62、OPTN 和 NDP52）识别，进而招募自噬体，最终导致受损线粒体降解。此外，PINK1 还可直接通过泛素磷酸化招募自噬受体 OPTN 和 NDP52，绕过 Parkin 促进自噬起始。

非泛素依赖途径主要由定位于线粒体膜的自噬受体介导，如 NIX（Nip3 样蛋白 X）、BNIP3（BCL2 / 腺病毒 E1B 19kDa 蛋白相互作用蛋白 3）和 FUNDC1（含 FUN14 结构域蛋白 1）等。它们具有保守的微管相关蛋白 1 轻链 3 LE（LC3）相互作用区域（LIR），可直接与自噬相关蛋白 LC3 结合，诱导选择性线粒体降解。例如，NIX 在红细胞成熟过程中介导线粒体清除，其蛋白通过 BH3 结构域直接与 LC3 相互作用触发线粒体自噬；BNIP3 在缺氧条件下增强线粒体自噬，保护细胞免受 ROS 诱导的损伤；FUNDC1 在缺氧时介导不依赖 Parkin 的线粒体自噬，且线粒体 E3 泛素连接酶 MARCH5 可通过泛素化 FUNDC1 调节其介导的自噬。除这些经典受体外，BCL2L13、FKBP8、PHB2 和 CARD9 等也参与非泛素依赖的线粒体自噬，它们在不同生理和病理过程中发挥重要作用，是潜在的治疗靶点。

除上述经典机制外，还有其他途径参与线粒体清除，如溶酶体驱动的线粒体衍生小泡（MDVs）可快速响应氧化应激，选择性清除未去极化但受损的线粒体；受损线粒体还可通过细胞外小泡被邻近细胞降解，这在神经元和心肌细胞中尤为重要。

胚胎造血干细胞中的线粒体自噬

胚胎 HSCs 起源于主动脉 - 性腺 - 中肾（AGM）区域，在高代谢状态下快速增殖以建立造血系统。研究表明，氧化磷酸化（OXPHOS）是胚胎 HSCs 的主要能量来源，随着其从高氧的 AGM 区域迁移到低氧的胎儿肝脏和骨髓，代谢逐渐从 OXPHOS 转变为糖酵解，这一适应过程由线粒体自噬激活推动，减少线粒体负荷，使 HSCs 在低氧条件下维持静止状态。

发育中的胚胎 HSCs 需要线粒体自噬清除母体来源的线粒体并建立自身代谢模式，HIF - 1α 信号通路通过激活 FundC1 介导的线粒体自噬支持对低氧微环境的适应。实验证明，线粒体自噬通过非 p62 依赖机制保护新生儿 HSCs 免受氧化应激，保障长期造血功能。自噬和线粒体自噬在分子机制上有相似之处，删除关键自噬相关基因（如 Atg5 和 Atg7）会破坏线粒体稳态，导致氧化应激增加、HSCs 静止状态丧失和严重造血缺陷，包括成年后的骨髓衰竭。转录调控也将线粒体自噬与 HSC 维持联系起来，如转录因子 Nkx2 - 3 直接调节 ULK1（关键的线粒体自噬调节因子），确保 HSC 代谢稳定。

斑马鱼胚胎的透明性使其成为研究造血细胞发育和线粒体自噬在 HSCs 中作用的理想模型。在斑马鱼模型中，Bnip3lb 驱动的线粒体自噬调节 ROS 水平，防止细胞凋亡，促进胚胎 HSC 池的扩张，对维持造血祖细胞的多能性和功能至关重要。在人类模型中，激活线粒体自噬可增强诱导多能干细胞（iPSCs）来源的祖细胞的造血能力。烟酰胺核糖（NR）作为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）的前体，可通过激活 SIRT1 通路增强线粒体自噬，清除功能异常的线粒体，维持线粒体完整性，对保持 HSCs 的生理功能和自我更新能力至关重要。

成年造血干细胞中的线粒体自噬

成年 HSCs 代谢活性低，依赖严格的 MQC 避免 ROS 积累和线粒体功能障碍。线粒体自噬通过清除受损线粒体，维持代谢稳态，满足能量需求，确保 HSCs 的长期干性和自我更新。研究表明，删除线粒体自噬相关基因（如 PINK1 或 Parkin）会导致线粒体功能障碍、ROS 水平升高和 HSCs 加速耗竭，ROS 积累会损伤 HSCs 的 DNA 和蛋白质，损害其自我更新能力。

线粒体自噬还调节关键线粒体蛋白（如 Sirt3）的表达，Sirt3 是一种对线粒体功能和抗氧化防御至关重要的去乙酰化酶。OGT（O - GlcNAc 转移酶）通过调节线粒体自噬维持 HSC 稳态和功能，OGT 缺乏会导致 HSCs 中 ROS 水平升高、线粒体功能障碍和细胞凋亡，同时关键线粒体自噬调节因子（如 PINK1 和 BNIP3）表达降低，而过表达 PINK1 可恢复线粒体自噬，缓解 OGT 缺乏导致的表型。越来越多的研究揭示了 HSCs 中线粒体自噬的上游调节因子。

HSCs 主要处于静止状态，但偶尔会分裂和自我更新以维持干细胞池并持续补充血细胞。HSC 分裂有对称和不对称两种形式，对称自我更新产生两个保留完整干细胞特性的子细胞，扩大干细胞池；对称分化产生两个分化的祖细胞，失去干细胞身份；不对称分裂则一个子细胞保留干细胞身份，另一个分化为祖细胞，维持造血稳态。Tie2 表达的 HSCs（Tie2⁺ HSCs）是具有静止特性、高自我更新能力和抗凋亡能力的亚群，其存活依赖严格调节的线粒体自噬清除受损线粒体，防止氧化应激诱导的分化，线粒体自噬受损会损害 Tie2⁺ HSCs 的干性，导致功能衰竭。

在 HSC 分化过程中，代谢重编程需要精确的线粒体调节，线粒体自噬通过调节线粒体数量和质量，促进从糖酵解到 OXPHOS 的转变，确保不同造血细胞类型的能量需求得到满足，同时选择性清除线粒体可减少 ROS 积累，防止氧化应激干扰分化过程。当 PINK1 - Parkin 通路受损时，HSC 维持受到显著抑制，尤其是在应激诱导的造血条件下，线粒体自噬失调还可能导致 HSC 分化失衡。

HSC 的细胞周期动态与其自我更新和分化能力密切相关，静止的 HSCs 依赖线粒体自噬维持低代谢状态和线粒体稳定性，进入活跃细胞周期时则需要升高的代谢活性支持增殖。线粒体自噬通过调节细胞周期相关蛋白（如 Cyclin D 和 CDK4/6）的表达，精确调控 HSCs 从 G0 期到 G1 期的转变，缺乏功能性线粒体自噬会导致 HSCs 在细胞周期停滞时积累受损线粒体，增加细胞凋亡或降低增殖能力，尤其在应激诱导的造血过程（如骨髓移植或炎症反应）中表现明显。此外，线粒体自噬通过维持线粒体膜电位和减轻 ROS 积累，确保细胞周期顺利进行，激活 PINK1 - Parkin 通路可调节细胞周期进展，增强 HSCs 的长期增殖能力并维持其干性。

HSC 移植是治疗白血病和再生障碍性贫血等血液疾病的重要方法，但 HSCs 在体外扩增和移植过程中易受氧化和代谢应激影响，导致功能下降和移植物失败。研究表明，调节线粒体自噬可显著改善 HSCs 功能和移植物成功率，增强线粒体自噬的小分子药物（如激活 PINK1 - Parkin 信号的药物）可保护 HSCs 免受代谢应激的不利影响，提高其移植后的存活率和功能恢复能力；调节线粒体自噬相关分子（如 BNIP3 或 FUNDC1）可抑制 HSCs 过早进入细胞周期，更好地维持其自我更新能力，为临床应用提供功能性 HSC 供体。

衰老造血干细胞中的线粒体自噬

在细胞水平上，衰老的 HSCs 具有氧化应激增加、表观遗传失调、DNA 修复受损和代谢向 OXPHOS 转变等特征，这些变化降低了其再生能力，导致骨髓内分化失衡。外部环境方面，衰老的骨髓微环境通过增加炎症和代谢应激损害 HSCs 功能，破坏其静止和激活之间的平衡。虽然 HSCs 数量随年龄增加，但功能、自我更新能力、归巢效率和淋巴样分化潜能显著下降。

线粒体功能障碍是衰老 HSCs 的标志，表现为 OXPHOS 活性增加和 ROS 产生过多，加速代谢应激和细胞损伤。选择性自噬受损的线粒体对维持衰老 HSCs 的功能和代谢稳态至关重要，衰老 HSCs 功能下降是导致老年贫血和血液疾病的主要原因。针对线粒体自噬的干预措施在逆转与年龄相关的表型方面显示出潜力，如尿石素 A 可恢复线粒体稳态和免疫功能，激活自噬可上调 Sirt3，降低氧化应激，保护 HSCs 的再生能力。部分具有高自噬活性的衰老 HSCs 维持低代谢状态和较强功能，表明增强线粒体周转具有治疗潜力。

衰老 HSCs 功能下降导致造血功能受损，增加患贫血、骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）等与年龄相关疾病的风险。线粒体自噬在红细胞生成和其他造血功能中至关重要，在红细胞成熟过程中，线粒体自噬受体（如 BNIP3 和 NIX）特异性去除多余线粒体和细胞器，确保红细胞正常发育和功能维持。删除自噬相关基因（如 ATG4A）会损害红细胞中的线粒体清除，导致无效红细胞生成和贫血。

再生障碍性贫血（AA）和 MDS 与异常的线粒体自噬密切相关，人参皂苷 Rg1 可通过抑制 Bax 线粒体转位和凋亡相关途径，降低 ROS 水平，增加线粒体丰度，提高 Bcl - 2/Bax 比值，改善 AA 小鼠模型中 HSCs 的功能；在 MDS 中，线粒体功能障碍常伴随线粒体自噬途径受损，导致造血祖细胞分化缺陷和代谢失衡。

HSC 衰老对造血功能和移植失败有重要影响，MQC 在维持干细胞完整性方面起核心作用。衰老 HSCs 线粒体质量增加、线粒体自噬受损和 ROS 积累过多，导致代谢应激、DNA 损伤和再生潜能降低，不仅影响其移植后的有效植入，还会导致髓系偏向分化和免疫功能障碍。通过药物激活线粒体自噬、促进线粒体生物发生和使用抗氧化剂增强 MQC，有望使衰老 HSCs 恢复活力，改善移植结果。

白血病干细胞中的线粒体自噬

白血病干细胞（LSCs）通常是正常 HSCs 或祖细胞基因突变的结果，这些突变赋予它们异常的自我更新能力和增殖优势，同时损害其正常分化功能。正常 HSCs 维持造血系统稳定，而 LSCs 通过不受控制的增殖和异常分化破坏正常造血，导致白血病细胞群体形成。线粒体自噬在白血病的发生、发展和 LSCs 的维持中起着关键作用，增强的线粒体自噬使 LSCs 实现代谢稳态并产生耐药性，通过清除受损线粒体、防止 ROS 积累，支持细胞静止状态和能量代谢稳态，这是维持 LSCs 干性和推动疾病进展的关键机制。LSCs 的持续存在和耐药性是白血病治疗失败的主要原因，因此线粒体自噬成为有前景的治疗靶点。

在 AML 中，通过 p62 调节的线粒体自噬对白血病起始细胞（LICs）的存活至关重要，抑制 p62 可选择性靶向 LICs，同时不影响正常 HSCs。携带 FLT3 - ITD 突变的 AML 患者中，LSCs 线粒体自噬水平升高，有助于清除多余线粒体、降低 ROS 水平，维持 LSCs 的静止状态。抑制自噬会导致 LSCs 中线粒体积累，增加 OXPHOS、代谢失衡和分化，最终降低其再生能力，同时激活 p53 通路，增强细胞凋亡，为 AML 治疗提供新的可能性。线粒体自噬抑制剂（如 Bafilomycin A1）可通过降低线粒体呼吸、稳定 PINK1 诱导的线粒体损伤和阻断线粒体自噬，显著增强 AML 细胞死亡，体内研究表明，Bafilomycin A1 与阿糖胞苷联合使用可有效降低 AML 肿瘤负荷。针对非泛素依赖的线粒体自噬途径（如 FUNDC1 或 BNIP3 介导的途径）可能是对抗 LSC 耐药性的潜在策略，同时减少对正常 HSCs 的副作用。

在急性淋巴细胞白血病（ALL）中，ALL 细胞利用线粒体自噬应对代谢和药物诱导的应激，通过清除受损线粒体维持代谢稳态和氧化还原平衡。靶向线粒体自噬成为增强 ALL 细胞对化疗敏感性的有前景策略，抑制线粒体自噬可破坏 ALL 细胞的保护机制，增加细胞凋亡，减少增殖。

在慢性髓系白血病（CML）中，BCR - ABL1 阳性细胞在应激时通过上调 PINK1 - Parkin 通路增强线粒体自噬，导致耐药性和疾病进展。研究发现，线粒体自噬对 CML CD34⁺细胞在缺氧诱导静止后的增殖重新激活至关重要，而正常 CD34⁺细胞不依赖线粒体自噬存活。靶向线粒体自噬为抗白血病治疗提供了新策略，有望破坏 LSCs 的生存和功能。

造血干细胞线粒体生物发生

线粒体生物发生的机制

线粒体生物发生是增加线粒体数量和功能的过程，由复杂的分子信号通路和蛋白质相互作用网络调节。关键转录因子（如 PGC - 1α、核呼吸因子 1（NRF1）和核呼吸因子 2（NRF2））在其中发挥重要作用，PGC - 1α 与 NRF1 和 NRF2 相互作用，激活线粒体相关基因表达，促进线粒体 DNA 复制、转录和电子传递链复合物的组装。TFAM 调节线粒体 DNA 的复制和转录，确保其完整性。此外，AMPK 和 mTORC1 的激活也影响线粒体生物发生，AMPK 激活 PGC - 1α 以增强能量代谢，mTORC1 通过调节营养信号发挥作用。氧化应激和代谢需求也会影响线粒体生物发生，在缺氧条件下，HIF - 1α 支持糖酵解，减少过度的线粒体 OXPHOS，调节 HSCs 的线粒体代谢状态。

线粒体生物发生对造血干细胞功能的影响

线粒体生物发生对 HSCs 的功能至关重要，HSCs 主要依赖糖酵解维持低代谢状态，减少 ROS 产生，保护其干性和自我更新能力。当 HSCs 从静止状态转变为增殖和分化状态时，线粒体生物发生显著激活，以满足能量和代谢需求。在此过程中，PGC - 1α 的表达对应激诱导的造血至关重要，在轻度缺氧条件下，PGC - 1α 促进线粒体生物发生，增强 HSCs 的克隆形成潜力，缺乏 PGC - 1α 会严重损害 HSCs 的长期再生潜力，破坏其在应激条件下的功能。此外，线粒体磷酸酶 PTPMT1 或电子传递链复合物 III 关键成分（如 RISP）的缺失会导致 HSCs 线粒体功能障碍，损害其分化和再生能力。线粒体的动态调节（如裂变和融合的平衡）也显著影响 HSCs 功能，过度的线粒体裂变会导致 ROS 积累和 HSCs 耗竭，而融合不足会破坏分化。

线粒体生物发生在血液疾病中的作用

线粒体生物发生的异常调节与多种血液疾病密切相关，线粒体功能障碍时，ROS 水平升高会导致 DNA 损伤，引起 HSCs 耗竭或异常分化，在骨髓衰竭综合征和白血病中尤为明显。白血病干细胞通常表现出较高的线粒体生物发生和 OXPHOS 活性，使其对靶向线粒体代谢的疗法更敏感。此外，线粒体生物发生与 HSC 衰老有关，HSCs 中线粒体 DNA 突变的积累加速功能衰退，导致过早衰老表型。深入了解线粒体生物发生的调节机制及其与 HSC 相关疾病的关系，不仅有助于揭示 HSCs 的代谢调节机制，还为改善 HSC 移植和治疗血液疾病提供新策略。

造血干细胞线粒体动力学

线粒体动力学的机制

线粒体动力学指线粒体的裂变和融合这两个连续且协调的过程，它们调节细胞内线粒体的形态、大小、分布和功能。这种动态平衡由特定蛋白质控制，融合主要由 Mitofusin 1/2（MFN1/2）和 OPA1 介导，分别促进线粒体外膜和内膜的融合；裂变主要由 dynamin 相关蛋白 1（Drp1）和 FIS1 驱动。在融合过程中，线粒体连接形成更广泛、相互连接的网络，优化能量生产并增强对压力的抵抗力；裂变则分离受损线粒体，使其可通过线粒体自噬被清除，这种质量控制系统维持功能性线粒体群体，在不同生理和<