深海益生菌通过能量代谢和宿主抗菌肽调控破坏MRSA生物膜及毒力的机制研究

编辑推荐：针对MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）耐药性和生物膜形成的难题，中国科学院团队从台湾东部312米深海分离出Lactococcus lactis L254和Leuconostoc pseudomesenteroides L256/L257三种益生菌，通过多组学分析发现其通过下调核糖体合成、膜转运等基因破坏MRSA能量代谢，同时上调宿主抗菌肽Cecropin，在猪肉皮肤模型和蜡螟感染模型中显著抑制MRSA（存活率>90%），为抗耐药菌感染提供了新型生态疗法。

　　 在抗生素滥用导致超级细菌肆虐的今天，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）因其强大的生物膜形成能力和多重耐药性，已成为全球公共卫生的重大威胁。传统抗生素治疗不仅会破坏人体正常菌群，还可能加速耐药性发展。面对这一困境，科学家将目光投向了占地球生物圈最大却鲜少被探索的深海环境——这里极端的高压、低温和寡营养条件，可能孕育着具有独特抗菌机制的微生物。

中国科学院团队从台湾东部312米深的太麻里海域采集样本，通过宏基因组分析发现该区域微生物多样性显著高于知本海域，尤其富含γ-变形菌门。研究人员创新性地使用含深海水的培养基，从125株分离菌中筛选出3株无溶血活性的候选菌：Lactococcus lactis L25₄和两株Leuconostoc pseudomesenteroides（L25₆、L25₇）。这些菌株在猪皮模型上能减少2个数量级的MRSA生物膜，使蜡螟幼虫存活率提升至90%以上，其作用机制涉及能量代谢重编程和宿主免疫调节的双重路径。

研究采用多组学联用策略：通过扫描/透射电镜观察到益生菌细胞游离上清液（CFS）导致MRSA细胞膜穿孔；核磁共振（NMR）检测到CFS中乳酸（59.9-67.7 mM）、乙酸（84.1-100 mM）等短链脂肪酸；转录组分析显示L25₄主要抑制核糖体生物合成GTP酶YlqF，L25₆靶向DNA聚合酶III亚基，而L25₇独特上调核糖核酸酶HIII；RT-PCR验证了生物膜形成基因rbf和群体感应基因agrB的显著下调。在蜡螟模型中，益生菌预处理使抗菌肽Cecropin表达上调30-40倍，同时Gloverin下调75%。

结果部分揭示：1）抗菌活性方面，L25₇能在6小时内完全杀灭MRSA，其CFS使pH降至4.0；2）生物膜干预实验中，益生菌预处理的猪皮表面MRSA定植减少2个对数级，效果媲美多西环素；3）免疫调节方面，L25₄处理组蜡螟血淋巴中与革兰氏阳性菌防御相关的Cecropin AMP（抗菌肽）表达量是对照组的40倍；4）机制研究发现三株菌分别通过不同途径干扰MRSA：L25₄抑制肽聚糖合成酶fmhC（0.25倍），L25₆下调跨膜转运蛋白基因isdF（0.23倍），而L25₇独特上调毒力因子α-溶血素。

这项发表于《Probiotics and Antimicrobial Proteins》的研究首次系统阐明了深海益生菌通过"代谢干扰-免疫激活"双途径对抗MRSA的机制。相较于传统抗生素，这些菌株不仅能精准破坏病原体能量供应系统，还能训练宿主免疫系统产生靶向防御，为解决抗生素耐药危机提供了新思路。未来研究将聚焦于哺乳动物模型验证和剂型开发，其源自海洋生态的绿色特性更符合可持续发展理念。该工作同时揭示了深海微生物资源在生物医药领域的巨大潜力，为探索极端环境微生物的功能应用树立了范式。