SNX10缺陷通过改变HER2转运导致HER2阳性乳腺癌对抗HER2抗体药物偶联物敏感性降低的机制研究

本研究揭示了SNX10缺陷通过调控RAB11A依赖的HER2内吞循环通路，导致HER2阳性乳腺癌对抗HER2抗体药物偶联物（ADC）耐药的分子机制。作者通过患者来源类器官（PDO）、I-SPY2临床试验数据和耐药细胞系模型，首次证实SNX10-RAB11A-STAT1信号轴在维持HER2膜表达及ADC敏感性中的关键作用，为临床耐药预测提供了新靶点。

　　

在HER2阳性乳腺癌治疗领域，抗体药物偶联物（ADC）如T-DM1和T-DXd已取得显著疗效，但耐药问题日益凸显。这项突破性研究通过多模型整合分析，揭示了SNX10缺陷导致ADC耐药的全新机制。

异常HER2转运与ADC耐药
研究团队首先通过I-SPY2临床试验中T-DM1治疗组（T-DM1/P）的转录组数据，结合自建的9例HR阴性/HER2阳性乳腺癌患者来源类器官（PDO）模型及SKBR3-TR耐药细胞系，发现耐药群体普遍存在HER2信号通路异常和囊泡转运紊乱。基因集富集分析（GSEA）显示，囊泡运输相关通路在耐药组显著下调，提示HER2细胞内转运异常可能是耐药关键因素。

SNX10：ADC敏感性的守门人
通过差异基因筛选，研究锁定囊泡运输相关基因SNX10。该基因在耐药PDO、SKBR3-TR细胞及I-SPY2非pCR患者中均显著下调。功能实验证实：SNX10敲除使T-DXd和T-DM1的IC₅₀值升高3-5倍，而过表达可恢复敏感性。小鼠移植瘤实验显示，SNX10缺陷使肿瘤对T-DM1/T-DXd的治疗反应率降低70%。值得注意的是，SNX10缺陷还导致对曲妥珠单抗、图卡替尼等其他HER2靶向药物的交叉耐药，但对payload药物DXd/DM1敏感性无影响。

溶酶体分流：HER2的命运转折
机制研究发现，SNX10缺陷不改变ERBB2 mRNA水平，但通过溶酶体抑制剂Baf-A1可逆转HER2蛋白降解。CHX追踪实验显示SNX10敲除使HER2半衰期缩短50%。免疫荧光显示SNX10缺陷细胞中HER2与溶酶体标志物LAMP1共定位增加2.3倍，而与循环内体标志物RAB11A共定位减少60%。流式检测证实细胞表面HER2水平下降40%，且内化实验揭示HER2循环速率降低而非内吞效率改变。

RAB11A：SNX10调控的下游效应器
深入研究揭示SNX10通过PX结构域与STAT1相互作用，后者结合RAB11A启动子区调控其转录。SNX10缺陷使STAT1 Tyr⁷⁰¹磷酸化水平降低，导致RAB11A表达下降。回补实验证明，RAB11A过表达可挽救SNX10缺陷导致的HER2膜表达减少和ADC耐药。临床样本免疫组化显示，耐药患者肿瘤组织中SNX10、RAB11A和p-STAT1的H-score显著低于敏感组。

这项研究首次描绘了SNX10-STAT1-RAB11A信号轴调控HER2膜定位的分子蓝图，为ADC耐药提供了新型生物标志物。未来需在更大队列验证SNX10的预测价值，并探索其在HER2低表达乳腺癌中的适用性。该发现不仅深化了对ADC作用机制的理解，更为克服靶向治疗耐药开辟了新思路。