《Cell》你的DNA如何在癌症开始之前塑造它

Precision Proteogenomics Reveals Pan-Cancer Impact of Germline Variants

一项重要的新研究表明，我们出生时遗传的基因起着……

　　

一项重大新研究揭示，我们出生时继承的基因在癌症中扮演的角色比之前认为的要大得多——不仅影响肿瘤的形成和演变，还影响它们对治疗的反应。

与大多数关注生命中获得的突变的癌症研究不同，这项研究探索了数百万遗传变异及其对肿瘤中蛋白质活性的影响。这些发现可能会通过考虑每个人的独特遗传背景（而不仅仅是肿瘤的突变）来改变我们诊断和治疗癌症的方式。这是一次向真正的个性化、全身癌症护理的转变。

遗传基因与癌症的隐藏影响

一项由西奈山伊坎医学院的研究人员领导的新国际研究，与国家癌症研究所的临床蛋白质组肿瘤分析联盟（CPTAC）合作，揭示了我们出生时继承的基因（称为生殖细胞遗传变异）在癌症中的作用比之前认识到的要重要得多。

该研究发表在4月14日的《Cell》杂志上，是首次展示数百万遗传基因差异如何影响肿瘤内数千种蛋白质的活性。通过分析来自10种癌症类型、超过1000名患者的资料，研究人员发现，一个人的遗传DNA可以塑造其癌症的发展和行为。

重新定义个性化癌症护理

这些见解可能会改变癌症护理的方式。目前，大多数治疗是基于肿瘤本身的基因突变来指导的。这项研究表明，同时考虑患者的遗传背景可以改善癌症的诊断、风险评估以及治疗选择。

“每个人出生时都携带独特的遗传变异组合，这些遗传差异在我们一生中悄悄塑造细胞的功能，”西奈山伊坎医学院遗传学和基因组科学副教授、该研究的共同通讯作者Zeynep H. Gümü?博士说，“我们已经证明，这些变异不仅仅是背景存在——它们在肿瘤的形成、演变甚至对治疗的反应中都能发挥积极作用。这为根据患者的基础遗传构成以及肿瘤本身来定制癌症护理开辟了新的可能性。”

从体细胞突变到遗传变异

迄今为止，大多数癌症研究都集中在体细胞突变上，即一个人一生中细胞发生的改变。然而，研究人员表示，遗传的生殖细胞变异远远多于体细胞突变，它们对癌症的影响一直知之甚少。

为了进行这项研究，研究人员使用了一种名为精准肽组学的先进技术，使他们能够研究特定遗传突变如何调节癌细胞中蛋白质的结构、稳定性和功能。通过绘制超过33万个蛋白质编码生殖细胞变异的图谱，研究团队揭示了这些遗传差异如何改变蛋白质活性、影响基因表达，甚至推动肿瘤与免疫系统的相互作用。

解释癌症的广泛变异性

“我们的研究表明，遗传DNA的改变可以影响基因的表达以及蛋白质——癌症行为的关键驱动因素——在肿瘤中的产生和修饰。通过这种方式，这些变异有助于解释医生在不同患者之间看到的癌症表现、进展和对治疗反应的广泛差异，”Gümü?博士说。

该研究进一步证实了越来越多的证据，即个性化癌症护理不仅应考虑肿瘤的突变，还应考虑个体的遗传背景。然而，研究人员提醒说，该研究的发现主要基于欧洲血统人群的数据，需要进一步研究以确保这些见解适用于多血统人群。

全人精准医疗

“这是向考虑整个个体而不仅仅是癌症的精准医疗迈出的重要一步，”西奈山伊坎医学院遗传学和基因组学助理教授、该研究的共同第一作者Myvizhi Esai Selvan博士说，“在癌症的演变中，遗传基因组奠定了基础。它有助于确定哪些突变重要，肿瘤可能变得多具侵略性，以及身体的免疫系统将如何反应。”

该团队目前正在将这些见解应用于两个主要领域：

癌症免疫疗法：与国家癌症研究所的癌症免疫监测和分析中心合作，研究人员正在研究为什么一些患者对免疫疗法反应良好，而另一些患者则不然，遗传差异可能是这一领域的关键。

肺癌风险预测：通过西奈山百万健康发现计划和百万老兵计划，研究人员正在开发基于个人遗传基因档案的肺癌风险预测计算模型。这些工具可以帮助确定谁最能从早期筛查中受益，通过早期发现改善结果。