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胰岛素抵抗（IR）与多种代谢疾病相关，传统评估方法复杂。研究人员利用台湾生物银行数据，对 IR 替代标志物进行全基因组关联研究。发现 4 个基因簇与 IR 相关，明确了基因与疾病关系。该研究为代谢研究提供新见解，助力精准医疗。
胰岛素抵抗（Insulin Resistance，IR）作为一种在代谢领域备受关注的病理生理状态，正悄然影响着全球无数人的健康。细胞对胰岛素这一调节葡萄糖代谢的关键激素反应性降低，使得血糖水平升高，身体不得不代偿性地分泌更多胰岛素，由此引发一系列代谢紊乱。这不仅大大增加了患 2 型糖尿病（T2D）、肥胖症、血脂异常和心血管疾病的风险，还如同隐藏在身体内部的 “定时炸弹”，随时可能引发更严重的健康危机。
目前，评估 IR 的 “金标准”—— 正常血糖高胰岛素钳夹技术（euglycemic-hyperinsulinemic clamp），由于操作复杂、成本高昂，难以在大规模研究中广泛应用。虽然此前有研究探索了稳态模型评估（HOMA）等替代方法，但仍存在局限性。此外，以往针对 IR 的全基因组关联研究（GWAS）大多集中于欧洲人群，不同人群之间的遗传差异使得这些研究成果难以直接推广应用。因此，迫切需要在更广泛的人群中开展研究，深入挖掘 IR 的遗传基础，为精准防治代谢性疾病提供有力支撑。
为了攻克这些难题，来自美国华盛顿大学、中国台湾多所高校和医院等机构的研究人员，利用台湾生物银行（Taiwan Biobank）的数据，对 147,880 名台湾个体展开了一项具有开创性的全基因组关联研究。他们聚焦于两个 IR 替代标志物：甘油三酯与高密度脂蛋白胆固醇比值（TG:HDL-C）和甘油三酯 - 葡萄糖指数（TyG，由空腹血浆葡萄糖和甘油三酯的乘积计算得出），旨在揭示 IR 的遗传奥秘，以及 IR 与各种疾病表型之间的内在联系。这项研究成果发表在《Nature Communications》上，为代谢研究领域带来了新的曙光。
研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先，对台湾生物银行中的样本进行基因分型和严格的质量控制，确保数据的准确性；接着，采用混合线性模型进行全基因组关联分析，探究遗传变异与 IR 替代标志物之间的关联；之后，通过连锁不平衡分数回归（LD Score Regression，LDSC）估计遗传力和遗传相关性；运用精细定位（fine mapping）和多基因风险评分（Polygenic Risk Score，PRS）分析进一步明确关键基因和遗传风险；还进行了性别分层和性别差异分析、转录组关联研究（Transcriptome-Wide Association Study，TWAS）以及通路分析，从多个角度深入剖析 IR 的遗传机制 。
研究结果
- 台湾生物银行研究队列：研究共分析了 136,735 名个体的 TyG 数据和 138,303 名个体的 TG:HDL-C 及 log (TG:HDL-C) 数据，样本中男性占比约 35.5%，女性占比约 64.5%。
- IR 标志物的 GWAS 分析：对 TyG、TG:HDL-C 和 log (TG:HDL-C) 进行 GWAS 分析，校准了全基因组水平的测试统计量。发现多个与 IR 相关的单核苷酸多态性（SNPs），确定了四个与 TyG 相关的基因簇：GCKR、MLXIPL、APOA5 和 APOC1，这些基因簇包含多个与 IR 相关的基因。
- IR 相关基因的发现：研究在台湾生物银行中对 TyG 进行 GWAS 分析，发现了 197 个此前未在 IR 研究中报道的基因。这些基因与 TG、HDL-C、T2D 等多种代谢相关性状有关，且主要集中在上述四个基因簇中。
- IR 替代标志物的遗传力和相关性：TyG、TG:HDL-C 和 log (TG:HDL-C) 的遗传力分别为 15.5%（标准差 =2.5%）、13.9%（标准差 =2.3%）和 17.3%（标准差 =2.5%）。它们之间的遗传相关性高达 0.96 - 0.99，表明这三个 IR 替代标志物在遗传影响方面紧密相关。
- TyG 的精细定位和 PRS 分析：通过精细定位分析，确定了 11 个与 TyG 相关的候选因果变异区域。PRS 分析显示，该模型能解释 23.80% 的 TyG 变异，遗传信息的加入使模型的预测能力显著提高，凸显了该模型在解释 TyG 遗传基础方面的有效性。
- 疾病表型与 IR 替代标志物的关联：研究调查了 27 种疾病表型与 IR 替代标志物及其 PRS 的关系。TyG 与 20 种疾病相关，如冠心病和情绪障碍；TG:HDL 与 14 种疾病相关，如痛风和高脂血症；TyG 和 TG:HDL 的 PRS 均与痛风和高脂血症相关。
- TyG 的性别分层和性别差异分析：性别分层分析发现，女性中有 5787 个显著 SNPs，男性中有 2817 个。性别差异分析确定了 915 个性别间效应存在统计学差异的 SNPs，以及 42 个女性特异性和 25 个男性特异性基因。例如，KLF14 在女性中表现出最强的性别特异性效应，且存在母系遗传现象。
- TyG 的 TWAS 分析：在全队列中对 TyG 进行 TWAS 分析，发现 GCKR、MLXIPL、APOA5 和 APOC1 基因簇中的多个基因在 TWAS 和 GWAS 中均与 TyG 显著相关，且这些基因在不同组织中发挥作用。
- TyG 的通路分析：通路分析表明，全基因组显著基因参与了阿尔茨海默病（AD）发病机制、葡萄糖稳态、胰岛素抵抗和信号传导、神经退行性通路、Wnt 信号级联和血浆脂蛋白动力学等过程。女性特异性基因和男性特异性基因在功能上存在差异，分别富集于雌激素信号通路和紧密连接通路等。
研究结论与讨论
该研究通过对台湾生物银行人群的全基因组研究，发现了多个与 IR 相关的基因簇和基因，揭示了 IR 替代标志物与疾病表型之间的关系，以及性别差异对 IR 遗传机制的影响。研究中发现的基因簇在不同人群研究中均有出现，可能与区域内低重组率和基因共调控有关。性别差异分析强调了考虑性别特异性效应在遗传研究中的重要性，为个性化治疗提供了理论依据。通路分析揭示了 IR 与神经退行性疾病之间的潜在联系，以及男女在代谢调节机制上的差异，有助于开发针对性别的治疗方法。然而，研究存在局限性，如缺乏药物数据，未来研究需要纳入相关数据以深入探究药物对遗传关联的影响。总体而言，该研究为理解 IR 的遗传基础和代谢疾病的防治提供了重要的理论基础和新的研究方向，有望推动精准医学在代谢领域的发展。
