全基因组关联研究揭示南非黑人女性乳腺癌相关常见变异：开拓非洲乳腺癌遗传学新视野

《Nature Communications》：Genome-wide association study identifies common variants associated with breast cancer in South African Black women

为探究非洲本土人群乳腺癌（BC）遗传风险因素，来自多个机构的研究人员开展针对南非黑人女性的全基因组关联研究（GWAS）。研究识别出两个风险位点，发现遗传异质性，且欧洲人群多基因风险模型（PRS）预测效果不佳。该研究推动非洲乳腺癌遗传学研究发展。

　　在全球范围内，乳腺癌（Breast Cancer，BC）是女性中最为常见的癌症之一，在南非，它也是第二大常见癌症。2020 年，全球乳腺癌新发病例高达 226 万，仅撒哈拉以南非洲地区就有 129415 例。遗传因素在乳腺癌的发生中起着重要作用，约 30% 的乳腺癌病例与遗传风险因素相关，这些因素包括罕见变异和通过全基因组关联研究（Genome - Wide Association Study，GWAS）识别出的常见变异。

尽管 GWAS 在识别乳腺癌相关遗传变异方面取得了显著进展，但大多数研究集中在欧洲血统人群。在非洲裔美国人（African American，AA）群体中虽有相关研究，但针对非洲本土居民的 GWAS 却尚未开展。非洲大陆人群遗传多样性极高，不同地区人群之间以及本土与非本土人群之间的环境暴露存在差异，这使得非洲乳腺癌的遗传决定因素可能与其他地区大不相同。因此，开展针对非洲本土人群的乳腺癌遗传研究，对于深入了解非洲乳腺癌的遗传病因、开发适合非洲人群的临床工具（如多基因风险评分，Polygenic Risk Score，PRS）至关重要。

为填补这一知识空白，来自南非金山大学（University of the Witwatersrand）等多个研究机构的研究人员开展了一项针对南非黑人女性的 GWAS。该研究成果发表在《Nature Communications》上。

研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。他们从约翰内斯堡癌症研究（Johannesburg Cancer Study，JCS）和非洲智慧 - 深度基因组研究伙伴关系（Africa Wits - INDEPTH Partnership for Genomic Research，AWI - Gen）研究中选取样本，对参与者的外周血样本进行基因组 DNA（gDNA）提取。采用 Illumina H3Africa 定制阵列和 Illumina FastTrack 测序服务进行基因分型，利用 Sanger Imputation Service 进行基因填补。通过多种方法对数据进行质量控制，调整人群亚结构，并运用线性混合模型（Linear - Mixed Modeling，LMM）进行全基因组关联分析。

研究结果如下：

1. 研究对象、结构控制和数据集：对来自南非约翰内斯堡索韦托地区的样本进行分析，经过人群亚结构分析和质量控制，最终确定 2485 例乳腺癌病例和 1101 例对照纳入关联分析。数据集包含大量基因分型和推算的单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism，SNP）。
2. 南非人群乳腺癌全基因组关联分析：运用 LMM 方法进行分析，基因组膨胀因子为 1.01。研究识别出两个与乳腺癌显著相关的信号，分别位于 15 号染色体上 UNC13C 和 RAB27A 之间的 rs7181788（p=1.01×10?9）以及 17 号染色体 USP22 基因内的 rs899342（p=4.62×10?8）。此外，还发现 89 个 SNP 与乳腺癌存在提示性关联，遗传率（hg2?）估计为 17.50%。
3. JCS 关联在非洲血统乳腺癌 GWAS 中的复制情况：对非洲血统病例和对照进行荟萃分析后，评估 JCS 研究中提示性关联的 SNP 在联合数据集中的复制情况，结果显示 33 个独立标记均未达到 Bonferroni 校正的p值阈值。
4. AA 乳腺癌 GWAS 提示性命中在 JCS GWAS 中的复制情况：测试非洲血统荟萃分析中与乳腺癌相关的位点在 JCS GWAS 中的关联情况，发现有两个位点在 SA JCS 数据中达到 Bonferroni 校正且效应方向相同，还有多个位点存在名义上的关联。
5. 受体亚型分析：对不同乳腺癌受体亚型进行关联分析，发现 TNBC 与对照组分析中，有两个位点的六个 SNP 达到全基因组显著性；TNBC 与 ER 阳性乳腺癌分析中，有一个 SNP 显著关联；ER 阴性乳腺癌与对照组分析中，有一个位点达到全基因组显著性；ER 阳性与 ER 阴性乳腺癌分析中，有两个位点达到全基因组显著性。但部分信号在不同数据集之间未得到复制。
6. 功能分析：15 号染色体上的 rs7181788 附近基因 UNC13C 和 RAB27A、17 号染色体上的 rs899342 所在基因 USP22 以及其他相关位点的基因，如 SGMS1、TMEM52 等，在乳腺癌的发生发展中可能发挥重要作用。
7. 多基因风险评分：使用欧洲人群数据生成的 PRS 模型在南非 JCS 人群中的预测效果不佳，解释的方差较低，AUC 值分别为 0.56 和 0.55。

研究结论和讨论部分表明，该研究首次在南非黑人女性中进行 GWAS，识别出两个与乳腺癌相关的风险位点，为非洲乳腺癌遗传学研究提供了重要线索。受体亚型分析揭示了不同亚型乳腺癌的遗传差异，但研究结果在不同非洲人群数据集中的复制情况有限，这可能与人群遗传多样性和环境差异有关。欧洲人群的 PRS 模型在南非人群中预测效果差，强调了在非洲本土人群中开展更多 GWAS 以开发更具预测性 PRS 的必要性。尽管该研究样本量有限，但依然为后续研究奠定了基础，随着全球乳腺癌遗传学项目的推进，有望进一步深入了解非洲乳腺癌的遗传机制，推动全球乳腺癌防治工作的发展。