肠道菌群-色氨酸代谢-脑功能轴：揭示自闭症症状的神经代谢机制

编辑推荐：本研究首次通过多组学方法揭示ASD儿童粪便色氨酸代谢物(如kynurenate)水平显著低于NT组，发现其与insula和cingulate皮层活动异常及ADOS评分显著相关，并证实mid-insula活动介导indolelactate与ASD严重度的关联，为理解BGM系统在ASD病理机制中的作用提供新证据。

　　长期以来，科学家们注意到自闭症谱系障碍(ASD)患者普遍存在胃肠道症状和独特的饮食偏好，这提示肠道微生物组可能通过"脑-肠-微生物组"(BGM)系统影响神经发育。更引人注目的是，约30%的ASD患者存在血液5-羟色胺水平异常，而色氨酸作为5-羟色胺的前体，其代谢紊乱被认为可能与ASD的发病机制相关。然而，肠道微生物衍生的色氨酸代谢物如何影响ASD特异性脑功能改变，这一关键科学问题尚未得到系统解答。

美国南加州大学Lisa Aziz-Zadeh团队联合加州大学洛杉矶分校Emeran A. Mayer团队在《Nature Communications》发表了一项开创性研究。该研究首次整合粪便代谢组学、任务态功能磁共振成像(fMRI)和行为评估，对84名8-17岁儿童(43名ASD，41名神经典型发育NT)进行多维度分析。研究聚焦色氨酸代谢通路，探究微生物代谢物与ASD特征性脑功能活动及临床症状的关联。

研究采用三项关键技术方法：(1)全球代谢组学平台(UPLC-MS/MS)定量分析粪便色氨酸代谢物；(2)针对ASD核心症状设计的三类fMRI范式(面部表情/手部动作观察、厌恶加工、观察他人被触摸)，使用3T Prisma扫描仪采集数据；(3)建立广义线性模型(GLM)分析脑-代谢物-行为关联，并进行中介效应检验。样本队列来自洛杉矶地区医疗机构和社区招募，严格匹配年龄、性别等基线特征。

主要研究发现：

1. 代谢物组差异：ASD组粪便kynurenate(KA)水平显著低于NT组(β=0.78, q=0.009)，且该差异不受胃肠道症状或饮食影响。indolelactate等色氨酸衍生物也呈现降低趋势。

2. 脑-代谢物关联：在ASD组中，特定代谢物与关键脑区活动显著相关：

• 右中扣带回(MCC)对非情绪面孔的反应与tryptophan betaine负相关
• 右中脑岛(mid-insula)对厌恶食物的反应与indolelactate负相关
• 初级体感皮层(S1)对物体触摸的反应与indole-3-carboxylate正相关

3. 行为关联：tryptophol水平与感觉敏感性(前庭/本体感觉、社交和非社交)呈正相关；anthranilate与睡眠质量正相关。

4. 中介效应：右中脑岛活动显著介导indolelactate与ADOS总分(间接效应β=0.440)及重复行为评分(β=0.341)的关系；右中扣带回活动介导tryptophan betaine与厌恶敏感性的关联。

讨论与意义：
这项研究首次在人类ASD中建立"肠道微生物色氨酸代谢-脑功能-行为症状"的三维关联模型。研究发现KA的神经保护作用不足可能通过kynurenine通路影响ASD神经发育，而indole类代谢物(如indolelactate)可能通过迷走神经传入改变insula的厌恶处理功能。尽管横断面设计无法确定因果关系，但中介模型支持"微生物代谢物→脑活动→行为症状"的潜在机制。

该研究为ASD的"微生物组-肠-脑轴"理论提供了直接证据，提示调节特定色氨酸代谢物(如KA)或靶向脑岛-扣带回网络可能成为干预新策略。未来需通过纵向发育研究和粪便移植等干预实验验证这些发现，并探索孕期抗生素使用对色氨酸代谢的潜在影响。