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为解决 CDK4/6 抑制剂治疗晚期 HR+HER2-乳腺癌时出现的血液学副作用、剂量受限及耐药等问题，研究人员开展了对选择性 CDK4 抑制剂的研究。结果显示，atirmociclib 能减少血液学毒性，增强肿瘤控制效果。这为乳腺癌治疗提供了新策略。
在乳腺癌的治疗领域，HR
+HER2
-乳腺癌是一种常见且具有挑战性的类型。CDK4/6 抑制剂的出现，为晚期 HR
+HER2
-乳腺癌患者带来了新的希望，在多项随机临床试验中，它展现出了能为患者带来总生存优势的潜力，改变了这类乳腺癌的临床治疗模式。然而，其血液学副作用，尤其是中性粒细胞减少，成为了治疗过程中的一大难题。一方面，这限制了药物剂量的提升，使得药物难以发挥出最大疗效；另一方面，为了应对这一副作用，不得不制定间歇性治疗方案，以促进血液系统的恢复，但这也在一定程度上影响了治疗效果。同时，耐药机制的产生也限制了 CDK4/6 抑制剂为患者带来的临床益处。在这样的背景下，开发新的治疗策略，以安全地改善 HR
+HER2
-乳腺癌患者的疾病预后，成为了医学研究的重要方向。
为了解决这些问题，来自美国 Fox Chase Cancer Center 的研究人员展开了深入研究。他们聚焦于选择性 CDK4 抑制剂，致力于探索其在 HR
+HER2
-乳腺癌治疗中的潜力。研究最终发现，高度选择性的 CDK4 抑制剂 atirmociclib 在临床前乳腺癌模型中展现出了令人期待的特性，它能导致有限的血液学毒性，这意味着可以提升药物剂量，进而更好地控制肿瘤。该研究成果发表在《Cell Research》杂志上。
研究人员在开展此项研究时，主要运用了以下关键技术方法：首先是生物信息分析，通过这种方法探究 CDK4 在 HR
+乳腺癌、前列腺癌和尤因肉瘤增殖中的作用；其次是 RNA 干扰技术，利用它观察人骨髓单个核细胞对 CDK4、CDK6 以及 CDK4/6 耗竭的敏感性；此外，还进行了生化分析，以此来评估 atirmociclib 对 CDK4 的底物选择性。
下面详细介绍研究结果：
- CDK4 作为潜在治疗靶点的探究：基于生物信息分析，研究人员发现 HR+乳腺癌、前列腺癌和尤因肉瘤的增殖对 CDK4 信号有高度依赖性，而对 CDK6 信号的依赖程度相对较低。同时，人骨髓单个核细胞对 RNA 干扰介导的 CDK4 耗竭不敏感，但对选择性 CDK6 或双 CDK4/6 耗竭敏感，这一现象与 CDK6 的表达水平明显高于 CDK4 相关。这表明选择性抑制 CDK4 有可能部分避免 CDK4/6 抑制剂所导致的血液学副作用。
- atirmociclib 的特性研究：在生化分析中，atirmociclib 展现出了比 palbociclib 更强的对 CDK4 的底物选择性。在对人 HR+HER2-乳腺癌细胞的研究中，atirmociclib 保留了抑制细胞生长的活性；而在对人 CD34+造血干细胞 / 祖细胞（HSPCs）的研究中，它的抗增殖作用显著降低。在犬类实验中也证实了 atirmociclib 对 HSPCs 的保护作用，与 palbociclib 相比，使用约 30 倍剂量的 atirmociclib 时，才出现可耐受的中性粒细胞减少。
- atirmociclib 的肿瘤抑制效果：在体外实验中，临床相关血浆浓度（约 30nM）的 palbociclib 在 CDK4 依赖性肿瘤模型中疗效不佳，而将 atirmociclib 的浓度提升至临床相关剂量（体外约 500nM，体内 60mg/kg，每日两次）时，它对肿瘤生长的抑制效果显著优于 palbociclib，在前列腺癌异种移植模型中，与雄激素受体抑制剂 enzalutamide 联合使用时，atirmociclib 的表现也更为出色。尽管如此，在体内实验中，人乳腺癌 ZR751 异种移植瘤在长时间暴露（>6 周）于 atirmociclib 后，仍出现了再次生长的情况，这表明产生了获得性耐药。研究发现，CDK2 信号可能是肿瘤再次生长的潜在决定因素，同时，耐药的异种移植瘤呈现出炎症和雌激素受体（ER）信号的转录和磷酸化蛋白质组特征。
- atirmociclib 的联合治疗效果：atirmociclib 与 ER 拮抗剂 fulvestrant 联合使用时，在体外和体内多种人 HR+HER2-乳腺癌模型中，都能协同抑制肿瘤生长，这种抑制作用与诱导细胞衰老有关，而非直接导致细胞死亡。在停止使用 ER 降解剂 vepdegestrant 后，atirmociclib 能更好地控制人 HR+HER2-异种移植瘤的复发。在免疫缺陷小鼠中，对于对 fulvestrant 和 palbociclib 耐药或敏感的 HR+HER2-乳腺癌异种移植瘤，atirmociclib 作为选择性 CDK2 抑制剂的联合用药伙伴，效果优于 palbociclib，且在使用 6 倍剂量 atirmociclib 的情况下，对 HSPCs 的影响与 palbociclib 相当。此外，atirmociclib 在促进抗原呈递机制和共抑制配体 PD-L1 的上调方面也优于 palbociclib，在免疫健全的小鼠中，它还能与针对 PD-L1 受体 PD-1 的免疫检查点抑制剂（ICI）产生积极的相互作用。
研究结论和讨论部分表明，选择性抑制 CDK4 为晚期 HR+HER2-乳腺癌患者提供了一种有前景的治疗选择。atirmociclib 凭借其有限的血液学毒性和一定的剂量提升空间，在肿瘤控制方面展现出了优势。早期临床试验已证实 atirmociclib 片剂（300mg，每日两次）连续 28 天给药方案的安全性，目前多项后期干预研究正在进行中，其中包括一项随机 III 期试验（FourLight-3，NCT06760637），旨在比较 atirmociclib 联合来曲唑与 CDK4/6 抑制剂联合来曲唑在初治晚期 HR+HER2-乳腺癌患者中的疗效。然而，研究也存在一些未知因素，例如与 CDK4/6 抑制剂耐药相关的免疫抑制细胞（如 γδ 细胞）是否也与 atirmociclib 耐药有关，还需要进一步研究。尽管如此，atirmociclib 选择性抑制 CDK4 的策略仍为改善 HR+HER2-乳腺癌患者的疾病预后带来了新的希望，人们急切期待 FourLight-3 研究的结果，以进一步验证这一治疗策略的有效性。
