综述：细胞骨架中磷酸肌醇（PI (PIPn) ）信号对细胞动态变化的调控

【字体：大中小】 时间：2025年04月15日 来源：Cell Death & Disease 8.1

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　　本文聚焦于磷酸肌醇（PI ）信号与细胞骨架的相互作用。详细阐述了 PI 如何调节肌动蛋白微丝、中间丝和微管的动态变化，进而影响细胞运动、黏附等行为，为相关疾病的研究和治疗提供了新思路，值得一读。

引言

细胞骨架是由蛋白质丝组成的复杂网络，延伸至整个细胞，它不仅为细胞提供结构支撑，还在细胞运动、分裂和细胞内运输等过程中发挥着关键作用。细胞骨架主要由微丝、中间丝（IFs）和微管这三种蛋白质聚合物构成，它们各自具有独特的功能和特性。

磷酸肌醇（PI ）信号是调节细胞骨架动态变化的关键机制。磷脂酰肌醇（PI/PtdIns）由甘油骨架、两条脂肪酸酰基链和一个肌醇环组成，在特定的激酶和磷酸酶作用下，肌醇环的 3、4、5 位可发生可逆磷酸化，产生七种不同的异构体。这些异构体作为重要的信号分子，影响着众多细胞过程。PI 信号最初在 20 世纪 50 年代被发现，随着研究的深入，人们发现其不仅存在于细胞膜，还分布在细胞核等非膜区域，包括核质、核基质、核仁等。在细胞动态变化过程中，PI 信号与细胞骨架相互作用，共同调控细胞的各种行为，如细胞突起的形成与回缩、细胞极化和定向运动等。

信号在微丝中的作用

微丝，又称肌动蛋白丝，直径约 7nm，由肌动蛋白单体（G - 肌动蛋白）聚合形成丝状肌动蛋白（F - 肌动蛋白），这一过程受到严格调控。微丝具有极性，其快速生长的尖端（+ 端）和缓慢生长的末端（- 端）在细胞活动中发挥着不同作用，如 ATP 结合的 G - 肌动蛋白单体优先添加到 + 端促进微丝伸长，而 ADP 结合的 G - 肌动蛋白则从 - 端解离，这种动态过程被称为踏车运动，对细胞运动、形状改变和细胞内运输至关重要。微丝在维持细胞形状、促进细胞运动、参与细胞分裂、作为运输轨道以及信号转导和细胞黏附等方面都具有不可或缺的功能。

在微丝的动态变化中，PI 信号起着关键的调节作用，主要通过和与肌动蛋白结合蛋白（ABPs）的相互作用来实现。位于质膜上，它通常抑制促进肌动蛋白丝解聚的 ABPs，同时激活增强肌动蛋白聚合的 ABPs。例如，cofilin 能促进肌动蛋白丝解聚，而可与 cofilin 结合，阻止其与肌动蛋白相互作用，从而稳定肌动蛋白丝；profilin 则促进肌动蛋白聚合，与 profilin 相互作用，调节其可用性，进而控制参与肌动蛋白丝形成的单体数量。此外，还能通过调节神经 Wiskott - Aldrich 综合征蛋白（N - WASP）的活性来增强肌动蛋白的从头聚合。N - WASP 通常处于自抑制状态，当和小 GTPase 细胞分裂控制蛋白 42（CDC42）同时与其结合时，N - WASP 发生构象变化，暴露 VCA 区域，激活 ARP2/3 复合物，促进肌动蛋白成核和聚合。

由 I 类磷脂酰肌醇 - 3 - 激酶（PI3K）介导的磷酸化产生，在细胞迁移、信号转导和极化过程中发挥重要作用。它在膜上积累形成梯度，招募并激活 Rac 和 CDC42 等小 GTPases，这些小 GTPases 对于启动富含肌动蛋白的结构（如片状伪足和丝状伪足）的形成至关重要，而这些结构是细胞定向运动的关键。此外，还与 WASP 家族维普林同源蛋白 2（WAVE2）相互作用，促进片状伪足的形成。同时，也能调节 ABPs，影响肌动蛋白丝的动力学。

在调节肌动蛋白动态变化和黏附过程中也具有重要作用，特别是在黏着斑（FA）组装和吞噬作用中。在 FA 中，由 II 类 PI3K 产生的可促进 FA 解聚，并调节 RhoA 依赖的应力纤维周转；在吞噬作用中，招募 Lamellipodin（Lpd），通过血管扩张刺激磷蛋白（VASP）组织肌动蛋白丝，对吞噬体的形成至关重要。

信号在中间丝（IFs）中的作用

IFs 是由多种蛋白质组成的纤维结构，直径约 10nm，为细胞和组织提供机械强度，在维持细胞完整性方面发挥着重要作用。与微丝和微管不同，IFs 由多种不同的蛋白质组成，已鉴定出超过 50 种 IF 蛋白，并根据氨基酸序列相似性分为六类。IFs 在细胞质中形成广泛的网络，从环绕细胞核的环延伸至质膜。其成熟过程包括平行二聚体的形成，这些二聚体以反平行、交错的方式结合形成四聚体，最终形成由约八个四聚体组成的成熟纤维。

PI 信号与 IFs 密切相关，参与调节细胞生长、分化、存活和迁移等过程。角蛋白是上皮细胞中主要的 IF 蛋白家族，例如角蛋白 8（K8）和角蛋白 18（K18）在维持简单上皮细胞的功能方面至关重要，它们不仅提供结构支持，还参与细胞信号通路。在肿瘤发生过程中，K8/18 的表达变化与肿瘤转移和化疗耐药性相关。K8/18 的缺失会导致 PI3K/AKT/ 核因子 κB（NF - κB）通路的过度激活，增加基质金属蛋白酶 2（MMP2）和基质金属蛋白酶 9（MMP9）的表达，进而影响癌症的进展。此外，K8/18 还直接与 AKT 相互作用，调节其活性。角蛋白 10（K10）则通过与 AKT 结合，抑制细胞增殖和肿瘤发生。角蛋白 17（K17）也会影响 AKT 活性，其表达降低会导致 AKT 和雷帕霉素靶蛋白（mTOR）激酶活性下降，抑制细胞增殖。

波形蛋白（Vimentin）是 III 型 IF 蛋白，在维持细胞结构和功能方面发挥着重要作用。它能自我组装成坚韧的细胞骨架网络，抵抗机械应力，尤其在间充质细胞发生显著形态变化时发挥重要作用。同时，Vimentin 还参与形成核微结构域，促进基因表达和 DNA 修复。在癌症进展和上皮 - 间质转化（EMT）过程中，Vimentin 与 PI3K/AKT 通路的相互作用至关重要。AKT 可磷酸化 Vimentin 的丝氨酸 39 位点，促进细胞运动和侵袭，同时保护 Vimentin 免受半胱天冬酶介导的降解，增强细胞存活能力。此外，Vimentin 还与丝裂原活化蛋白激酶激酶 4（MAP2K4）相互作用，通过激活 PI3K/AKT 通路，促进乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。同时，Vimentin 还与 mTOR 通路相互作用，调节细胞生长和存活。

核纤层蛋白 A/C（Lamin A/C）属于核纤层蛋白家族，位于细胞核内膜下方的纤维蛋白层或网络中，与核膜、染色质和核孔复合体密切相关。Lamin A 和 Lamin C 是由同一基因 LMNA 通过可变剪接产生的不同蛋白质，它们在维持细胞核的结构稳定性、细胞运动、机械感知、染色体组织、基因调控、细胞分化、DNA 损伤修复和端粒保护等方面都具有重要作用。Lamin A/C 与相互作用，形成的复合物可促进 RNA 聚合酶 II（Pol II）的转录，进而促进细胞增殖。此外，Lamin A/C 还与 PI3K/AKT/ 磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）信号通路相关，影响细胞的运动和增殖。

桥粒是专门的细胞黏附连接，对于维持组织完整性和抵抗机械应力至关重要，尤其是在上皮组织中。桥粒由跨膜糖蛋白（如桥粒芯糖蛋白和桥粒芯胶蛋白）和细胞质斑中的多种蛋白质（如桥粒斑蛋白、斑珠蛋白和斑菲素蛋白）组成，这些蛋白质将跨膜糖蛋白与 IFs（如角蛋白）连接起来。桥粒不仅具有结构功能，还能影响细胞信号通路，例如胰岛素刺激可激活下游的 PI3K/AKT/mTOR/S6K 信号通路，促进细胞增殖。其中，AKT2 磷酸化桥粒蛋白斑菲素蛋白 1（PKP1），导致其从细胞膜转位到细胞质，与 14 - 3 - 3γ 结合，减弱细胞间黏附，促进细胞增殖、迁移和锚定非依赖性生长。

信号在微管中的作用

微管是由 α - 和 β - 微管蛋白二聚体组装成的圆柱形聚合物，形成直径约 25nm 的空心管。微管具有极性，其快速生长的 + 端和缓慢生长的 - 端在细胞内发挥不同功能，- 端通常锚定在微管组织中心（MTOCs），如中心体上。微管在抵抗细胞内压缩力、维持细胞形状、参与细胞内运输和有丝分裂等过程中都具有重要作用。在有丝分裂中，微管形成纺锤体，确保染色体准确分离到子细胞中。微管功能或调节异常与多种疾病相关，如神经退行性疾病和癌症。

微管相关蛋白（MAPs）是微管动态变化的重要调节因子。MAPs 可通过结合微管侧面，降低微管解聚速率，稳定微管，或者利用微管作为轨道进行细胞内运输，将货物运输到细胞内特定位置。例如，tau 蛋白可稳定神经元中的长微管轨道，对轴突运输至关重要；在有丝分裂细胞中，驱动蛋白相关运动蛋白家族则协助形成有丝分裂纺锤体。

PI 信号通路对微管的稳定和调节起着关键作用，主要通过与 MAPs 的相互作用来实现。可直接选择性地与微管蛋白结合，抑制微管组装，其水平降低会导致微管网络紊乱。多种激酶参与微管的稳态调节，如 PI3K 与 α/β - 微管蛋白相互作用，在胰岛素刺激下这种相互作用增强。磷脂酰肌醇 - 5 - 磷酸 4 - 激酶 IIγ（PIP4KI）在有丝分裂中对微管稳定性具有重要作用，其缺失会导致有丝分裂着丝粒相关驱动蛋白（MCAK）在纺锤体极积累，使纺锤体极相关微管不稳定。而另一种产生的激酶 PIPKIα 则与驱动蛋白超家族蛋白 2A（KIF2A）相互作用，增强其微管解聚活性。

PI 还与多种 MAPs 相互作用，调节微管的动态变化、稳定性和功能。例如，PI3K 通过与 MAP4 相互作用，结合到微管上，这种相互作用对 PI3K 通路的正常功能至关重要。在肿瘤发生过程中，PI3K 的调节亚基从 p85α 切换到 p85β，增强了 PI3K 与内体囊泡的结合，激活 AKT 信号通路，维持微管稳态。Tau 蛋白可被 Tau 微管蛋白激酶 2（TTBK2）磷酸化，TTBK2 对去除中心粒远端的 CP110 蛋白、促进微管伸长和纤毛发生至关重要。PtdIns4P 在非纤毛细胞的着丝粒处积累，与 TTBK2 和远端辅助蛋白 CEP164 结合，抑制 TTBK2 的招募，而 PIPKIγ 可降低 PtdIns4P 水平，促进 TTBK2 的招募和纤毛发生。此外，的生物合成调节整合素内吞作用，影响微管动态变化。

讨论

PI 信号在调节细胞骨架各组分（包括微丝、微管和 IFs）的动态变化中起着至关重要的作用。PI 信号主要通过和，维持细胞骨架的完整性，促进细胞内运输，并使细胞能够运动。PI 与一系列 ABPs 和 MAPs 相互作用，是协调细胞骨架动态变化的核心调节机制。

PI 微结构域在特定的亚细胞位点形成，通过激酶和磷酸酶的局部活动进行调节。I 类和 II 类 PI3K 以及 PI 磷酸酶（如 SHIP1）调节在不同皮质区域的积累。这些微结构域将信号分隔开来，指导肌动蛋白重塑和细胞极化等过程。PI 生成激酶的定位受与支架蛋白、细胞骨架元件和现有脂质的相互作用调节。

不同的在细胞骨架调节中发挥着不同的作用。与 profilin 和 cofilin 等 ABPs 相互作用，调节肌动蛋白周转；通过 AKT 信号影响微管动态变化；则专门负责整合素运输和细胞极化。此外，可能通过 AKT 调节波形蛋白，而则通过不同的梯度稳定微管。

PI 信号不仅影响细胞骨架的功能，还受到细胞骨架组分的调节。IFs（如角蛋白、波形蛋白和 Lamin A/C）与 PI 信号相互作用，特别是影响 PI3K/AKT 通路。例如，角蛋白调节 AKT 活性，K8 或 K18 缺失会使 PI3K/AKT 通路过度激活，促进肿瘤转移，而 K10 则抑制 AKT 活性，抑制肿瘤发生。波形蛋白被 AKT 磷酸化后，增强细胞运动、侵袭和化疗耐药性，其与 MAP2K4 的相互作用进一步传播 PI3K/AKT 信号。Lamin A/C 在细胞核中与 PI 信号相关联，调节 PI3K/AKT 活性，影响细胞增殖和 DNA 修复。

这些发现对于理解多种病理状况具有重要意义。PI 信号通路的失调可能导致癌症、神经退行性疾病和自身免疫性疾病等。微丝、IFs 和微管的相互依赖，受 PI 信号调节，对细胞功能和对环境刺激的反应（如迁移、分裂和细胞内运输）至关重要。

尽管在肌动蛋白丝研究方面取得了进展，但目前对 PI 信号在细胞骨架动态变化中的理解仍存在显著差距，尤其是在与 IFs 和微管的直接相互作用方面。现有研究大多集中在通过 PI3K/AKT 等途径的间接调节，而 PI 与 IFs / 微管直接调节的机制尚不清楚。未来的研究应探索 PI 信号与 IFs / 微管之间的相互作用，特别是它们在不同细胞环境中对细胞骨架稳定性和动态变化的贡献。开发针对 PI 信号通路的治疗策略，有望恢复细胞骨架的完整性和功能，为治疗相关疾病提供新的途径。例如，微管靶向药物紫杉醇（Taxol）可稳定微管，用于治疗多种癌症；长春新碱则破坏微管动态变化，在某些癌症治疗中也具有一定的疗效。此外，增强或模拟 PI 信号的药物（如 <

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