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为探究 HMGCR 抑制剂治疗慢性乙肝（CHB）的潜在机制，研究人员开展了一项两样本、两步孟德尔随机化（MR）研究。结果发现，HMGCR 抑制剂可降低 CHB 风险，循环代谢物柠檬酸可能介导这一关联。该研究为 CHB 治疗提供了理论依据。
在全球范围内，慢性乙肝（Chronic hepatitis B，CHB）犹如一颗 “健康炸弹”，威胁着约 2.96 亿人的生命健康 。它不仅是肝硬化和肝癌的主要诱因，而且其发病机制复杂，现有治疗手段难以满足临床需求，寻找更有效的治疗方法迫在眉睫。羟甲基戊二酰辅酶 A 还原酶（Hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase，HMG - CoA Reductase，HMGCR）抑制剂，也就是我们常说的他汀类药物，在治疗高胆固醇血症和预防心血管疾病方面表现出色。近年来，有研究发现它在治疗慢性病毒性肝炎方面也有潜力，能降低肝癌、肝纤维化和肝硬化的风险，与其他抗病毒药物联合使用时，还能快速降低乙肝病毒载量。但遗憾的是，其治疗 CHB 的具体机制还不明确。与此同时，代谢异常在 CHB 进展中的作用逐渐受到关注，循环代谢物被视为潜在的抗病毒靶点。在此背景下，吉林大学第一医院等机构的研究人员开展了一项两样本、两步孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）研究，旨在确定循环代谢物在 HMGCR 抑制剂与 CHB 因果关系中的中介作用，为 HMGCR 抑制剂治疗 CHB 提供理论依据。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员开展这项研究时，运用了多种关键技术方法。他们从 IEU Open GWAS 项目等数据库获取数据，包括 31684 名个体的 HMGCR 基因表达数据、115078 名参与者的 168 种循环代谢物数据等。通过筛选符合条件的单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphisms，SNPs）作为工具变量，运用 MR - Egger 回归、逆方差加权（Inverse variance weighted，IVW）等五种回归模型进行因果分析，同时开展敏感性、多效性和异质性分析以及中介效应分析。
研究结果如下：
- SNP 筛选结果：从 HMGCR 抑制剂靶基因的表达定量性状位点（expression quantitative trait loci，eQTLs）数据中筛选出多个与 CHB、心肌梗死和循环代谢物相关的 SNPs 。
- HMGCR 抑制剂与降低 CHB 风险的关联：IVW 分析表明，HMGCR 抑制剂与 CHB 风险降低相关（OR = 0.858，95% 置信区间（CI）：0.742 - 0.992，P = 0.038）。多种分析方法显示，所选 SNPs 无水平多效性，研究结果可靠。
- HMGCR 抑制剂与心肌梗死的关联分析：对心肌梗死的 GWAS 数据集进行 MR 分析，结果与随机试验的荟萃分析一致，HMGCR 抑制剂与心肌梗死风险降低相关（OR = 0.827，95% CI 0.775 - 0.883，P < 0.001），再次验证了所选遗传工具的有效性。
- HMGCR 抑制剂通过循环代谢物介导对 CHB 的影响：第一步，IVW 方法发现 HMGCR 抑制剂与 151 种循环代谢物存在显著因果关系，其中对柠檬酸是保护因素（OR = 0.958，95% CI 0.943 - 0.973，P < 0.001）。第二步，确定了 10 种与 CHB 有显著因果关系的循环代谢物，柠檬酸是 CHB 发展的风险因素（OR = 1.415，95% CI 1.062 - 1.886，P = 0.018）。
- 循环代谢物的中介作用：综合前两步结果，发现 8 种循环代谢物与 HMGCR 抑制剂和 CHB 均显著相关，其中柠檬酸可作为中介变量，其介导的 HMGCR 抑制剂对 CHB 的总效应为 - 0.153，介导比例为 9.769%（95% CI 8.396 - 11.143%）。
在研究结论和讨论部分，研究人员发现 HMGCR 抑制剂靶基因的遗传变异与 CHB 风险降低相关，柠檬酸介导了 HMGCR 抑制剂对 CHB 总效应的 9.769%。这一发现为他汀类药物用于 CHB 治疗提供了理论依据，也为开发新的治疗药物指明了潜在靶点。然而，该研究也存在一定局限性，如无法评估 HMGCR 抑制剂对 CHB 的短期影响，GWAS 数据的部分重叠可能引入偏差，且研究基于欧洲人群，结果的普适性有待验证。但总体而言，这项研究为 CHB 的治疗和药物研发开辟了新的思路，具有重要的科学意义和临床价值，有望推动该领域的进一步发展。
