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为解决脓肿分枝杆菌（MAB）肺部疾病（PD）治疗药物疗效不足、耐药性上升等问题，研究人员开展了针对 MAB-PD 中 MAB 烯酰酰基载体蛋白还原酶（InhA）潜在抑制剂的研究。结果筛选出 Z4、Z5、Z6 等有潜力的化合物，这为开发新的抗 MAB 感染药物提供了方向。
在医学领域，肺部感染性疾病一直是威胁人类健康的重要因素。脓肿分枝杆菌（Mycobacterium abscessus，MAB）作为一种能引发多种感染的病原体，尤其在慢性肺病和免疫功能低下患者中肆虐，给临床治疗带来了巨大挑战。目前针对 MAB 肺部疾病（Pulmonary diseases，PD）的治疗面临诸多困境，现有治疗方案中多数口服抗生素体外活性不足，且 MAB 耐药性强，像 erm
(41)基因突变导致 40 - 60% 临床菌株对大环内酯类药物耐药，使得治疗成功率极低，患者往往承受着长期病痛折磨，生命质量严重下降。因此，开发新的有效药物迫在眉睫。
为攻克这一难题，河南工业大学食品科学与技术学院等多机构的研究人员共同开展了一项极具意义的研究。他们将目光聚焦于 MAB 的烯酰酰基载体蛋白还原酶（Enoyl Acyl Carrier Protein Reductase，InhA），这一关键酶在 MAB 脂肪酸合成，尤其是霉菌酸（mycolic acid，MA）生物合成过程中起着不可或缺的作用，抑制它可破坏细菌细胞壁，导致细菌死亡，是极具潜力的药物靶点。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先，基于结构的药物设计理念，利用已知的有效配体构建多配体药效团模型，从 Enamine 抗菌库的 32000 种化合物中进行虚拟筛选。接着，对筛选出的化合物进行分子对接分析，评估其与 InhA 蛋白的结合能力。随后，借助分子力学广义玻恩表面积（Molecular mechanics-based generalized born surface area，MM/GBSA）方法计算结合自由能，运用吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion，ADME）分析预测化合物药代动力学性质。最后，通过 200 ns 的分子动力学（Molecular Dynamics，MD）模拟，深入探究蛋白 - 配体复合物的稳定性和相互作用。
研究结果如下：
- 药效团生成与验证：以对 MAB 具有强效最小抑菌浓度（Minimum inhibitory concentration，MIC）值为 0.03 μM 的吲哚 - 2 - 甲酰胺（Indole-2-carboxamide，IC25）为基础构建药效团模型。经 AUC 评估，该模型区分活性配体和诱饵的 AUC 值达 0.88，有效性得到验证。利用此模型筛选 Enamine 数据库，以相位筛选得分 1.8 为阈值，确定了 86 个潜在命中化合物。
- 分子对接：采用 Glide 对接工具，以 - 8 kcal/mol 为 Glide gscore 截止值，筛选出 6 个命中化合物 Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6。这些化合物与 InhA 蛋白结合位点形成多种相互作用，如氢键、烷基键、Pi - Sigma 键等，展现出良好的结合潜力。
- ADMET 性质计算：运用 admetSAR 工具分析 6 个候选分子的药代动力学和毒理学性质。结果显示，Z4、Z5、Z6 符合 Lipinski 五规则，具有良好的口服生物利用度，且 Z4 预测肝毒性低、溶解度高，在药代动力学方面表现出色。
- 分子动力学模拟：对 Z4、Z5、Z6 与 InhA 蛋白的复合物进行 200 ns MD 模拟。RMSD 分析表明，三者与 InhA 结合稳定，RMSD 值均低于 4.0 ?。RMSF 显示，除蛋白环区外，多数残基波动小，进一步证明复合物稳定性。蛋白 - 配体相互作用分析发现，复合物通过氢键、疏水作用和水桥等非共价相互作用维持稳定。配体性质分析显示，3 个配体的 RMSD 值低于 2.5 ?，rGyr 值在 3.6 - 5.0 ? 之间，MolSA、SASA 和 PSA 等性质稳定。PCA 和 2D PCA 分析表明，复合物在不同主成分上有显著贡献，且多数构象处于热力学稳定状态。SSE 分析显示，不同复合物的螺旋、链等二级结构组成稳定。MM/GBSA 计算得出，Z4、Z5、Z6 的总结合自由能分别为 - 78.28 kcal/mol、-75.19 kcal/mol 和 - 56.52 kcal/mol，Z4 结合能最低，结合最稳定。
研究结论与讨论部分指出，Z4、Z5、Z6 作为极具潜力的 MAB - InhA 抑制剂，在结合能力、稳定性和药代动力学方面表现优异，具备进一步临床前评估的价值。与以往抑制剂相比，这些化合物克服了部分毒性和药代动力学评估不足的问题。该研究为开发新型抗 MAB 感染药物提供了重要线索，为后续实验研究奠定了坚实基础，有望为 MAB 肺部疾病患者带来新的治疗希望，推动抗 MAB 感染药物研发领域的发展。
