γ- 羟基丁酸（GHB）促进重度抑郁症患者慢波睡眠：一项具有开创性意义的随机交叉试验

《Neuropsychopharmacology》：Gamma-hydroxybutyrate to promote slow-wave sleep in major depressive disorder: a randomized crossover trial

在重度抑郁症（MDD）患者中，睡眠障碍治疗手段有限。研究人员开展 “γ- 羟基丁酸（GHB）对 MDD 患者睡眠影响” 的研究。结果显示，GHB 能有效促进慢波睡眠（SWS），且次日警觉性更佳。该研究为 MDD 睡眠治疗提供新思路。

　　抑郁症，这个现代社会中如影随形的 “心灵杀手”，正严重影响着全球数亿人的生活。世界卫生组织指出，重度抑郁症（MDD）是导致全球残疾的重要因素之一。在 MDD 患者的诸多痛苦中，睡眠问题尤为突出，失眠、日间嗜睡、睡眠质量差等情况频发，其中慢波睡眠（SWS）减少更是成为 MDD 睡眠障碍的典型特征。而目前用于治疗 MDD 患者睡眠问题的药物，要么会进一步减少 SWS，要么会加重日间嗜睡，效果差强人意。因此，寻找一种更有效的治疗方法迫在眉睫。

来自瑞士苏黎世大学的研究人员挺身而出，开启了一项极具意义的研究。他们将目光聚焦于 γ- 羟基丁酸（GHB，临床使用其钠盐形式 —— 羟丁酸钠），这种物质作为 GHB/γ- 氨基丁酸（GABA）受体激动剂，在嗜睡症治疗中表现出色，能够促进 SWS 并减少次日嗜睡。研究人员想知道，它能否为 MDD 患者带来同样的福音呢？带着这个疑问，他们精心设计了一项随机、安慰剂和活性对照、双盲、交叉试验。该研究成果发表在《Neuropsychopharmacology》杂志上。

研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。首先，通过多导睡眠监测（PSG）记录患者睡眠时的脑电图（EEG）、眼电图、肌电图和心电图等，以此来分析睡眠结构和睡眠阶段。其次，使用心理运动警觉性测试（PVT）评估患者次日的警觉性，通过 N-back 任务评估次日工作记忆。最后，采集血浆样本检测脑源性神经营养因子（BDNF）水平，来探究 GHB 对神经生物学指标的影响。

下面来看看具体的研究结果：

• 药物对睡眠结构的影响：研究发现，与安慰剂相比，GHB 显著增加了 SWS（占总睡眠时间的百分比提高了 15.8%），同时缩短了 N1、N2 睡眠阶段的时间，减少了睡眠后觉醒时间（WASO），提高了睡眠效率和总睡眠时间。而曲唑酮（trazodone）虽未显著延长 SWS，但也在一定程度上增加了总睡眠时间和睡眠效率，减少了 WASO。与曲唑酮相比，GHB 增加 SWS 的效果更明显，同时进一步缩短了 N1、N2 睡眠阶段。
• 药物对睡眠 EEG 和纺锤体活动的影响：GHB 增加了 NREM 和 REM 睡眠中 δ 和 θ 频段的 EEG 频谱功率，在第三和第四个 NREM 睡眠阶段强烈增加慢波活动（SWA），略微减少纺锤体频率活动（SFA），还降低了慢纺锤体和快纺锤体的密度。曲唑酮则增加了 α 频谱功率，降低了纺锤体频谱功率，在第三 NREM 睡眠阶段略微增加 SWA，在第一、二、三个 NREM 睡眠阶段减少 SFA 和纺锤体密度。
• 药物对次日警觉性和工作记忆的影响：在 PVT 测试中，GHB 减少了患者的失误次数，相比曲唑酮和安慰剂效果显著，但对反应时间中位数无影响。在 N-back 任务中，GHB、曲唑酮和安慰剂对工作记忆的速度和准确性均无显著影响。
• 药物对血浆 BDNF 水平的影响：三种条件下血浆 BDNF 水平无显著差异，且经过错误发现率（FDR）校正后，所有主要结果均无显著变化。
• 药物对自我报告睡眠质量、觉醒后嗜睡和次日情感状态的影响：曲唑酮增加了觉醒后的嗜睡感，与 GHB 和安慰剂相比差异显著，同时降低了次日的能量水平和恢复感。三种药物对情感状态均无显著影响。
• 安全性和耐受性：研究期间未发生严重不良事件。GHB 组有 8 名参与者报告了轻微副作用，以恶心和头晕为主；曲唑酮组有 1 名报告中度副作用，7 名报告轻微副作用，主要是恶心和头痛；安慰剂组无副作用报告。值得注意的是，GHB 的副作用在女性参与者中更为常见。

综合研究结果和讨论部分来看，此项研究意义非凡。GHB 在促进 MDD 患者 SWS 方面效果显著，且能减少次日注意力不集中的情况，在改善睡眠方面比目前常用的曲唑酮更具优势。不过，GHB 虽有这些优点，但也存在一些问题，如样本量较小影响研究结果的普遍性，不同药物给药方案影响对比分析，女性中副作用较多等。未来还需进一步研究，包括增加样本量、探索重复给药的效果、优化药物剂型等，以明确 GHB 在 MDD 治疗中的最佳应用方案。总之，该研究为 MDD 睡眠治疗领域开辟了新方向，为后续研究奠定了坚实基础，有望让更多 MDD 患者摆脱睡眠困扰，重获生活的美好。