初级纤毛通过抑制cGAS-STING通路调控小鼠蜕膜化的新机制

编辑推荐：针对蜕膜化障碍导致妊娠失败的科学难题，华南农业大学团队发现TMEM67缺陷通过RhoA-MLC2-肌动蛋白收缩轴引发微核形成，激活cGAS-STING先天免疫通路并抑制CCL6分泌，首次揭示初级纤毛通过机械力传导维持核完整性保护妊娠的分子机制，为复发性流产治疗提供新靶点。

　　在哺乳动物生殖过程中，子宫内膜基质细胞蜕膜化是胚胎成功着床的关键环节。这一过程涉及复杂的细胞形态重塑和信号传导，其中初级纤毛作为细胞"天线"感知微环境信号的功能日益受到关注。然而，纤毛结构缺陷如何导致妊娠失败的具体机制仍是未解之谜。华南农业大学的研究团队在《Communications Biology》发表的重要研究，首次阐明初级纤毛通过机械力调控网络维持核基因组稳定性，从而保障正常蜕膜化的全新机制。

研究采用子宫基质细胞体外蜕膜化模型，结合基因干扰（siRNA敲低TMEM67/IFT88）和药理学干预（Ciliobrevin A抑制纤毛发生，Tubastatin A延长纤毛寿命），通过免疫荧光、Western blot、细胞因子阵列等技术系统分析。发现TMEM67缺陷导致纤毛发生障碍，触发RhoA-ROCK-MLC2信号轴介导的肌动蛋白过度收缩。这种机械力传导破坏核纤层蛋白（Lamin A/Lamin B1）结构，产生携带双链DNA的微核。微核中泄漏的DNA直接结合环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS），激活STING-TBK1-IRF3通路引发先天免疫反应，同时抑制关键趋化因子CCL6的分泌。通过抑制RhoA（C3转移酶）或ROCK（Y27632）可逆转上述表型，恢复纤毛发生和蜕膜化标志物（Prl8a2/Prl3c1）表达。

结果部分显示：1）TMEM67是蜕膜化必需蛋白，其缺失使纤毛发生率降低63%，长度缩短42%；2）纤毛缺陷激活RhoA-MLC2信号，F-actin强度增加2.1倍；3）微核数量增加3.5倍，伴随核纤层蛋白异常定位；4）胞质dsDNA-cGAS共定位增加4.2倍，STING磷酸化水平升高；5）CCL6分泌量减少72%，补充重组CCL6可挽救蜕膜化障碍。

讨论部分强调该研究的三重突破：首先，发现初级纤毛-细胞骨架-细胞核的机械力传导轴在生殖生物学中的新功能；其次，阐明微核激活cGAS-STING通路导致妊娠障碍的分子病因；最后，确定CCL6是连接先天免疫与蜕膜化的关键效应分子。这项研究不仅为复发性流产提供了TMEM67-CCL6等潜在诊断标志物，更为治疗策略开发指明新方向——通过调控RhoA-ROCK-MLC2机械信号或靶向抑制cGAS活性，可能成为改善蜕膜化障碍的干预手段。