靶向 CCDC25 的 NET-DNA 抑制剂 di-Pal-MTO：抑制肿瘤进展并激活先天免疫反应的新策略

为探索抑制中性粒细胞胞外陷阱 DNA（NET-DNA）介导的肿瘤进展同时维持抗肿瘤免疫的疗法，研究人员开展针对 NET-DNA 与 CCDC25 相互作用的研究。结果发现 di-Pal-MTO 可抑制肿瘤转移、增强化疗效果并促进免疫激活，为乳腺癌治疗提供新策略。

　　中性粒细胞胞外陷阱（NET）的 DNA 成分（NET-DNA）与癌症转移和化疗耐药相关。不过，近期研究表明，NET-DNA 有助于激活树突状细胞（DC），并促进针对抗癌免疫的先天免疫反应。因此，探索既能抑制 NET 介导的肿瘤进展，又能维持抗肿瘤免疫的治疗方法至关重要。研究团队最近发现 CCDC25 是癌细胞质膜上一种特异性的 NET-DNA 传感器，它会促进癌症转移。在本研究中，研究人员进行了小分子化合物筛选，结果显示米托蒽醌（MTO）能够阻断 NET-DNA 与 CCDC25 之间的相互作用。分子对接结果表明，MTO 通过与 CCDC25 晶体结构中的氨基酸残基酪氨酸²⁴（Y24）、谷氨酸²⁵（E25）和天冬氨酸²⁸（D28）结合，与 NET-DNA 展开竞争。更重要的是，研究人员将 MTO 与棕榈油酸结合形成 di-Pal-MTO，这增加了它在质膜上的停留时间，进而提高了抑制效率，降低了细胞毒性。此外，di-Pal-MTO 显著抑制 RAC1-CDC42 级联反应，减轻 NET 诱导的癌细胞细胞骨架排列和趋化迁移。在多种小鼠模型中，di-Pal-MTO 能够抑制乳腺癌转移，并且与化疗药物具有协同作用。而且，di-Pal-MTO 可促进 NET-DNA 依赖的 DC 激活，进而导致多种趋化因子的表达，有助于 CD8⁺ T 细胞的浸润。总体而言，研究人员成功鉴定出一种具有抑制肿瘤和抗肿瘤免疫双重作用的小分子抑制剂 di-Pal-MTO，为对抗乳腺癌提供了一种全新的治疗策略。