CDK4/6 抑制剂相关涡状角膜病变：罕见病例揭示的眼部奥秘与研究新方向

《BMC Ophthalmology》：CDK4/6 inhibitor-associated vortex keratopathy: a case report

为探究新型抗癌药 CDK4/6 抑制剂引发涡状角膜病变的情况，研究人员开展了相关病例研究。对一名使用 tiremciclib 联合 fulvestrant 治疗乳腺癌的患者进行检查，发现其患有涡状角膜病变。该研究增加了对药物诱导涡状角膜病变机制的理解19。

　　在癌症治疗领域，新型抗癌药物不断涌现，为患者带来新希望的同时，也带来了一些未知的挑战。其中，细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6（CDK4/6）抑制剂作为一类重要的靶向抗癌药物，能通过将细胞周期阻滞在 G₁期来抑制癌症进展，尤其是在乳腺癌治疗方面效果显著。然而，这类药物的不良反应逐渐受到关注。此前研究发现，其常见不良反应包括骨髓抑制、胃肠道不适和肝功能异常等，但对于眼部的影响研究较少。涡状角膜病变（vortex keratopathy）是一种罕见的角膜变性疾病，表现为角膜上皮呈现涡旋状混浊，以往多由某些阳离子两亲性药物或原发性溶酶体贮积病引发，如法布里病（Fabry disease）。但由 CDK4/6 抑制剂导致的涡状角膜病变极为罕见，相关研究较少，其发病机制也尚不明确。为了深入了解这一现象，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院的研究人员开展了一项针对 CDK4/6 抑制剂相关涡状角膜病变的研究，该研究成果发表在《BMC Ophthalmology》上215。

研究人员用到的主要关键技术方法包括：对患者进行眼科检查，如最佳矫正视力（BCVA）、眼压（IOP）测量；采用裂隙灯检查观察角膜情况；利用前节光学相干断层扫描（AS-OCT）检测角膜形态；通过角膜共聚焦显微镜观察角膜各层的沉积物分布情况36。

研究结果：

1. 患者基本情况：一名 60 岁女性患者，患有晚期乳腺癌伴肝转移，病理检查确诊为激素受体阳性、人表皮生长因子受体 2 阴性（HR⁺/HER2^-）。接受 tiremciclib（400mg 口服，每日一次）联合 fulvestrant（500mg 肌肉注射，每 28 天一次）治疗 18 个月，肿瘤病情稳定4。
2. 眼部检查结果：眼科检查显示，患者 BCVA 为 18/20，IOP 正常。裂隙灯检查发现角膜上皮和部分基质有对称的结晶状金棕色沉积物，中央角膜上皮下方病变呈螺旋或放射状分布。AS-OCT 显示泪膜不光滑，但角膜形态无明显异常。角膜共聚焦显微镜发现角膜各层有高反射的点状或斑片状沉积物，且越往深层沉积物强度逐渐减弱，内皮未受影响，同时在角膜上皮表面有极薄的沉积物36。
3. 治疗与随访：给予患者无防腐剂的 0.3% 透明质酸钠滴眼液进行对症治疗，每日 3 次，两周后眼部症状稍有改善，但角膜病变无变化，之后建议患者定期进行眼科随访7。

研究结论和讨论部分指出，该病例揭示了 CDK4/6 抑制剂相关涡状角膜病变的眼部特征和角膜共聚焦显微镜下的新发现。tiremciclib 可能通过干扰溶酶体内磷脂代谢，导致脂质异常积累，或影响正常角膜细胞的生长和更新，进而引发涡状角膜病变。虽然目前还需要进一步降低 CDK4/6 抑制剂剂量观察角膜病变变化来确定因果关系，但基于现有患者情况，认为涡状角膜病变与使用 CDK4/6 抑制剂有关是合理的。同时，fulvestrant 在 CDK4/6 抑制剂相关涡状角膜病变发病机制中的潜在作用也不能排除，需要后续研究进一步明确。此外，由于涡状角膜病变与干眼症临床表现相似，容易漏诊，因此建议接受新型抗癌药物，尤其是 CDK4/6 抑制剂治疗的患者，出现眼部刺激症状时应及时进行裂隙灯检查和全面眼科评估，以便早期发现和处理潜在的涡状角膜病变189。

这项研究的重要意义在于，增加了对药物诱导涡状角膜病变病理生理机制的理解，提高了对接受新型抗癌药物治疗患者眼部表现的认识，为临床医生在治疗过程中监测和处理相关眼部问题提供了重要参考，也为后续研究该疾病的发病机制和治疗方法奠定了基础。