综述：ESMO 2024 乳腺癌亮点

《memo - Magazine of European Medical Oncology》：ESMO 2024: highlights in breast cancer

这篇综述聚焦 2024 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上乳腺癌领域的重要成果。NATALEE 试验等多项研究更新，分别在早期激素受体（HR）阳性 / 人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性、三阴性、HER2 阳性乳腺癌及晚期乳腺癌治疗方面有新进展，为临床治疗提供参考。

　　

早期乳腺癌

NATALEE 试验更新

NATALEE 是一项前瞻性随机 3 期试验，旨在评估细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6（CDK4/6）抑制剂瑞博西尼（ribociclib）作为辅助治疗药物，用于复发风险为中高的早期 HR 阳性 / HER2 阴性乳腺癌患者的疗效。该试验纳入了部分有额外风险因素的淋巴结阴性患者，如组织学分级 G3 或 G2 且 Ki-67≥20% ，或通过基因组风险评估为高风险的患者。

在 2024 年 ESMO 大会上，公布了一项探索性的 4 年侵袭性无病生存期（iDFS）里程碑分析结果。在中位随访 44.2 个月时，所有患者均已停用瑞博西尼，其中 62.8% 的患者完成了 3 年治疗。研究发现，在内分泌治疗（ET）基础上加用瑞博西尼，可使 iDFS 从 83.6% 提高到 88.5%（风险比 [HR]：0.715；95% 置信区间 [CI]：0.609 - 0.840；span data-custom-copy-text="\(p0.0001\)"p<0.0001） 。这一获益在不同临床分期和淋巴结状态的患者中均有体现，且未发现新的安全问题。

此外，研究还关注了不同年龄患者的疗效差异。年轻患者往往病情更具侵袭性，在 NATALEE 试验中，绝经前患者接受卵巢功能抑制（OFS）联合芳香化酶抑制剂作为内分泌基础治疗。结果显示，40 岁以下女性从瑞博西尼联合内分泌治疗中的获益更为明显（中位随访 33.1 个月和 33.3 个月时，40 岁以下患者 iDFS 提升 5.1%，40 岁及以上患者提升 2.8%） ，且两个年龄组的生活质量相似。这进一步证实了辅助使用瑞博西尼在绝经前人群中的有效性和安全性。

KEYNOTE - 522 试验总生存期更新

新辅助治疗是大多数早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者的标准治疗方案。基于 KEYNOTE - 522 试验结果，对于临床 II 期和 III 期 TNBC 患者，标准治疗方案为紫杉醇 / 卡铂序贯蒽环类药物联合环磷酰胺，并联合免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）。

在这项前瞻性随机 3 期研究中，帕博利珠单抗联合标准化疗显著提高了病理完全缓解（pCR）率，且不受 PD - L1 表达的影响，同时显著延长了无事件生存期。不过，免疫相关不良事件也有所增加。在中位随访 75.1 个月的更新分析中发现，帕博利珠单抗联合化疗显著改善了总生存期（OS：86.6% vs. 81.7%；HR：0.66；95% CI：0.50 - 0.87；p=0.0015） ，在未达到 pCR 的人群中这一改善更为显著。这再次表明，尽管新辅助免疫治疗存在潜在毒性，但获益明显大于风险。

HER2 阳性早期乳腺癌相关研究

WSG - ADAPT 试验系列旨在探索早期乳腺癌的不同降阶梯治疗策略。WSG - TPII 试验将 207 例 HR 阳性 / HER2 阳性早期乳腺癌患者随机分为两组，分别接受 12 周期的每周紫杉醇（P）联合曲妥珠单抗（trastuzumab）和帕妥珠单抗（pertuzumab）（TP），或内分泌治疗（ET）联合 TP 作为新辅助治疗。该试验的主要终点 pCR 率此前已公布（化疗联合 TP 组 pCR 率为 56.4%，内分泌治疗联合 TP 组为 23.7%） ，且建议所有达到 pCR 的患者无需进一步辅助化疗。

在 2024 年 ESMO 大会上，公布了该试验中位随访 60 个月的长期结果。值得注意的是，化疗组中 60% 的患者未接受进一步化疗。化疗组和非化疗组的无事件生存率分别为 94.8% 和 92.1%，总生存率分别为 97.9% 和 100%。虽然这项 2 期试验的结果不足以确定新的治疗标准，但较高的 pCR 率和良好的长期结局表明，降阶梯的新辅助 P + TP 方案可作为个体化治疗的一种选择。

HERA 试验及其他多项关键试验已确立了早期 HER2 阳性乳腺癌患者在新辅助或辅助化疗后，接受 1 年曲妥珠单抗辅助治疗的标准地位。长期随访发现，管腔型和非管腔型 HER2 阳性肿瘤的复发模式存在差异，管腔 B 型 / HER2 阳性疾病患者更易出现晚期复发。

一项回顾性分析评估了 OFS 作为绝经前女性辅助内分泌治疗组成部分的作用。该分析共纳入 965 例患者（51.9% 接受他莫昔芬治疗，48.1% 接受 OFS 联合内分泌治疗）。结果显示，与单纯使用他莫昔芬相比，在标准内分泌治疗基础上加用 OFS 可显著改善无病生存期（DFS；70.9% vs. 59.6%；span data-custom-copy-text="\(p0.001\)"p<0.001）和总生存期（OS；84.7% vs. 74.0%；span data-custom-copy-text="\(p0.001\)"p<0.001） 。这种获益在不同治疗组中均存在，即使在使用曲妥珠单抗的情况下，也凸显了优化内分泌治疗的重要性。

OptiTrain 试验

观察性研究表明，体育活动与乳腺癌患者的预后改善相关。OptiTrain 试验将 260 例早期乳腺癌女性患者随机分为两组，在化疗期间分别接受两种不同形式的高强度训练或常规护理。该试验的主要终点，即化疗期间及 1 年后癌症相关疲劳的减轻，已达成并报道。在中位随访 8.9 年时，研究人员还观察到总生存期和无乳腺癌生存期有改善趋势。三项随机试验的汇总分析进一步支持了这些发现，强调了运动在早期乳腺癌治疗中的作用。

晚期乳腺癌

DESTINY - Breast12 试验

小型脑特异性 2 期试验、回顾性数据以及关键研究的联合分析表明，曲妥珠单抗德鲁替康（T - DXd）在 HER2 阳性乳腺癌伴脑转移（BM）患者中具有临床活性。DESTINY - Breast12 试验旨在更大规模人群中验证这一结果。

这是一项单臂、双队列 3b/4 期研究，主要探究 T - DXd 在未接受过图卡替尼（tucatinib）治疗的 HER2 阳性乳腺癌患者中的活性和安全性，这些患者分为有脑转移（队列 1）和无脑转移（队列 2）两组。队列 1 纳入了 263 例患者，其中 106 例为活动性脑转移（即新诊断未治疗或先前局部治疗后进展）。事后分析显示，队列 1 的 12 个月无进展生存率（PFS）为 61.6%（95% CI：54.9 - 67.6），中位 PFS 为 17.3 个月（95% CI：13.7 - 22.1） 。在可测量疾病的总体人群中，颅内总缓解率（ORR）为 71.7%（95% CI：64.2 - 79.3），在新诊断且未接受过治疗的脑转移患者中 ORR 最高，达到 82.6%。

在安全性方面，队列 1 中有 16% 的患者被诊断出患有任何级别的间质性肺病（ILD）。在 6 例因 ILD 死亡的患者中，有 4 例出现了机会性合并感染。因此，对于因脑水肿持续接受地塞米松治疗的患者，应强烈考虑进行肺孢子菌预防。总体而言，DESTINY - Breast12 试验数据支持在临床有指征时，无论脑转移状态如何，均可使用 T - DXd。

ICARUS - Breast01 试验

HER3 是表皮生长因子受体（EGFR）家族的生长因子受体，HER3 高表达与对 HER2 和 HR 靶向治疗的耐药相关。帕替利珠单抗德鲁替康（patritumab deruxtecan，HER3 - DXd）是一种针对 HER3 的抗体偶联药物（ADC），采用与 T - DXd 相同的有效载荷和连接子技术。早期试验显示，HER3 - DXd 在所有乳腺癌亚型中均展现出显著的临床活性，且不受 HER3 表达水平的影响。

ICARUS - Breast01 是一项单臂 2 期试验，在 99 例 HR 阳性 / HER2 阴性转移性乳腺癌患者中研究 HER3 - DXd 的疗效。这些患者此前接受过内分泌治疗联合 CDK4/6 抑制剂，且接受过一线化疗，同时排除了先前接受过 T - DXd 治疗的患者。该试验的主要终点即确认的 ORR 为 53.5%（95% CI：43.2 - 63.6），中位 PFS 为 9.4 个月（95% CI：8.1 - 13.4），表明在该治疗背景下，HER3 - DXd 的活性优于传统化疗。在预测生物标志物方面，HER3 的特定空间分布模式与更高的缓解概率相关，但这一概念仍需进一步证实。

DETECT V 试验

MonarcHER 试验和 PATRICIA 研究队列 C 的结果已表明，CDK4/6 抑制剂在 HR 阳性 / HER2 阳性转移性乳腺癌中具有临床活性。DETECT V 是一项 3 期试验，最初旨在研究诱导化疗在 HR 阳性 / HER2 阳性转移性乳腺癌患者中的作用。该试验将 271 例患者随机分为两组，分别接受曲妥珠单抗 / 帕妥珠单抗联合内分泌治疗，伴或不伴诱导化疗，75% 的患者将该研究治疗作为转移性疾病的一线治疗。

在 124 例患者入组后，试验进行了修正，在两个治疗组中均加入 CDK4/6 抑制剂瑞博西尼。在第二次中期分析中，发现有或无化疗的治疗组之间在 PFS 和 OS 方面无差异。然而，在对序贯治疗人群的事后分析中，比较使用和未使用瑞博西尼的患者结局时发现，使用瑞博西尼的患者在 PFS（HR：0.57；95% CI：0.39 - 0.85）和 OS（HR：0.47；95% CI：0.26 - 0.85）方面有统计学意义和临床意义的改善。DETECT V 试验的结果证实了先前研究的数据，以及 PATINA 试验的最新结果，表明 CDK4/6 抑制剂在管腔 B 型 / HER2 阳性疾病中具有临床活性。

CAPItello - 290 试验

CAPItello - 291 试验确立了 AKT 抑制剂卡维色替布（capivasertib）联合内分泌治疗用于预处理的 HR 阳性 / HER2 阴性转移性乳腺癌且伴有 PI3K/AKT/mTOR 通路改变患者的治疗方案。由于该通路改变在 TNBC 中也较为常见，3 期 CAPItello - 290 试验将 812 例未接受过治疗的患者随机分为两组，分别接受紫杉醇联合卡维色替布或安慰剂治疗。

该试验的双主要终点，即总体人群和通路改变人群的 OS 均未达到。不过，卡维色替布组的 PFS 从 5.6 个月提高到了 7.5 个月（HR：0.70；95% CI：0.52 - 0.95） 。试验中，卡维色替布组的腹泻、皮疹和高血糖等副作用更为常见。此外，尽管试验纳入了 PD - L1 阳性肿瘤患者，但单药紫杉醇作为对照组受到了批评。总体而言，抑制 PI3K/AKT/mTOR 通路在治疗转移性 TNBC 方面似乎仍然无效。

双特异性抗体相关研究

近年来，抗体技术取得了巨大进展，免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物（如抗血管内皮生长因子 α [VEGFα] 抗体）联合使用具有协同效应。在 2024 年 ESMO 会议上，两项单臂 2 期试验展示了有前景的结果，这两项试验分别研究了靶向 PD - 1 或 PD - L1/VEGFα 的双特异性抗体联合（纳米颗粒白蛋白结合型）nab - 紫杉醇的疗效。

当将这种联合治疗作为转移性 TNBC 患者的一线治疗时，无论 PD - L1 表达如何，在所有 TNBC 亚型中均显示出较高的缓解率。这为转移性 TNBC 的治疗提供了新的方向和希望。