双螺杆湿法制粒制备富马酸喹硫平速释片工艺参数评估：为高效制药工艺 “解锁” 新密码

《Pharmaceutical Research》：Evaluation of Process Parameters for Continuous Manufacturing of Quetiapine Fumarate Immediate Release Tablets Using Twin Screw Wet Granulation

在制药领域，直接压片存在诸多问题，如物料易分离、流动性差等。研究人员开展了以双螺杆湿法制粒（TSWG）制备富马酸喹硫平（QTF）速释片的研究，评估了多种工艺参数和黏合剂对颗粒质量的影响。结果表明优化参数可制得性能良好的颗粒和片剂，该研究为制药工艺优化提供了重要参考。

　　在制药的奇妙世界里，固体药物剂型的制备至关重要，直接压片虽简单且成本低，却有着 “小烦恼”，比如物料容易出现分离现象，流动性也不尽人意，在面对一些强效的活性药物成分（API）时更是 “力不从心”，而且干混时产生的静电会让 API 和辅料 “抱成团”，导致药物含量不均匀。为了解决这些问题，科研人员踏上了探索之旅。美国密西西比大学（The University of Mississippi）的研究人员开展了一项意义非凡的研究，他们利用双螺杆湿法制粒（TSWG）技术来制备富马酸喹硫平（QTF）速释片 ，深入评估各种工艺参数以及不同黏合剂对颗粒质量的影响。研究最终发现，通过优化工艺参数，能够制备出性能优良的颗粒，进而压制成质量出色的速释片。这一研究成果意义重大，为制药工艺的优化指明了方向，发表在《Pharmaceutical Research》上。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先，利用紫外 - 可见光谱（UV-Visible Spectroscopy）技术绘制 QTF 的校准曲线，用于后续药物含量分析。接着，通过双螺杆制粒机进行湿法制粒实验，设置不同的工艺参数和黏合剂种类及浓度。然后，运用筛分分析和红外水分平衡法对颗粒进行粒度分布（PSD）和水分分析，还通过测量堆密度（BD）、振实密度（TD）来计算豪斯纳比（HR）评估颗粒流动性 。最后，将颗粒压制成片后，对片剂进行含量测定、硬度、脆碎度、崩解和溶出度等多项测试。

研究结果

1. 双螺杆湿法制粒：研究发现，液体固相比（L/S）对制粒过程影响显著，较低的 L/S 比会导致制粒不足，而较高的 L/S 比则有助于形成粗颗粒，但最佳 L/S 比会因黏合剂和混合区数量而异。例如，HPC 作为黏合剂时，因其润湿性低，F1 配方出现未制粒粉末和松散大团聚体；而 PVP 润湿性高，3% PVP 的 F2 配方形成了紧实颗粒，但仍有未制粒粉末；5% PVP 的 F3 配方则实现了良好制粒且细粉最少。此外，增加混合区数量能提高剪切力，减少水分吸收，F5 配方（三个混合区）在较低 L/S 比下制得的颗粒质量更佳。
2. 水分分析：为防止微生物生长并保证颗粒的压实性能，颗粒水分含量需控制在 2 - 5%，研究中干燥后的颗粒正好处于该范围。
3. 颗粒表征
   • 粒度分布：L/S 比增加时，粒度均匀（通过 20 目筛且留在 60 目筛上）的颗粒百分比增加，细粉（通过 60 目筛）减少，大团聚体（留在 20 目筛上）增多。同时，混合区数量增加会影响均匀粒度颗粒的产生，如 F5 配方在 L/S 比为 0.42 时，75% 的颗粒粒度均匀。
   • 流动性：所有配方颗粒的流动性都较好，L/S 比增加、使用 PVP 作为黏合剂以及增加混合区数量都有助于改善流动性。
   • FTIR 分析：FTIR 光谱显示，配方中各成分之间相容性良好，未形成新键，原有键也未消失，IR 谱带无明显位移或展宽。
   
   
4. 片剂表征
   • F5 配方片剂：F5 配方片剂的含量测定值为 96.5% w/w，在 90 - 110% 的可接受范围内；平均片重 998.3 ± 1.2mg，接近理论值 1000mg；硬度为 7.8 ± 1.4 Kp，符合 7 - 10 Kp 的目标；脆碎度为 0.7%，低于 1% 的可接受阈值。
   • 崩解：F5 配方片剂在 5 分钟内迅速崩解，这得益于配方中 2.5% 的崩解剂以及片剂的孔隙结构，崩解剂促使片剂基质在接触介质时分解，孔隙结构则有利于介质渗透到片剂核心。
   • 溶出：F5 配方片剂在 0.1 N HCl 中，5 分钟内释放 95% 的 QTF，这是因为 QTF 在酸性条件下溶解度高，且颗粒虽经高剪切处理但仍存在多孔通道。与市售产品相比，F5 配方片剂的溶出释放速率和曲线相似，15 分钟内释放均超过 85%，表明 F5 配方片剂与市售产品相当。
   
   

研究结论与讨论

本研究借助双螺杆湿法制粒（TSWG）技术，对富马酸喹硫平（QTF）速释片的制备工艺参数进行了全面评估。研究明确了各工艺参数之间的关系，发现最佳 L/S 比会随物料性质（黏合剂种类）和螺杆配置而变化。总体而言，增加 L/S 比可改善颗粒流动性，提高粒度均匀性，减少细粉比例；增加混合区数量能在使用较少液体的情况下实现最佳制粒效果，有望缩短颗粒干燥时间。用三个混合区、L/S 比为 0.52 的颗粒压制的片剂，在 5 分钟内快速崩解并释放约 95% 的 QTF，这得益于药物在 0.1 N HCl 中的高溶解度以及颗粒可能存在的孔隙结构。这些研究结果充分展示了连续湿法制粒技术在提升制药工艺方面的巨大潜力，为未来制药工艺的优化提供了宝贵的理论依据和实践指导，推动了制药行业朝着更高效、更优质的方向发展。