综述：富马酸二甲酯类似物地罗昔美富马酸治疗复发型多发性硬化的安全性与有效性系统评价与荟萃分析

本综述系统评价了地罗昔美富马酸(DRF)在复发型多发性硬化(RRMS)中的临床价值。通过7项研究3,075例患者的荟萃分析显示，DRF具有75.6%的持续治疗率，6.1%因安全性停药率，淋巴细胞计数显著降低355.02 cells/μL，胃肠道不良事件(AEs)发生率(17.4%)低于传统富马酸二甲酯(DMF)，证实其更优的耐受性。虽需警惕淋巴细胞减少(24.3%)，但7.1%的低复发率支持其作为RRMS安全有效的疾病修饰治疗(DMT)选择。

　　

引言

多发性硬化(MS)作为一种慢性免疫介导的中枢神经系统(CNS)疾病，全球累及超290万人，其中复发缓解型(RRMS)占85%。该病以神经功能障碍发作与缓解交替为特征，虽无法根治，但疾病修饰治疗(DMTs)可显著降低复发率、延缓残疾进展。地罗昔美富马酸(DRF)作为第二代口服富马酸类药物，通过活性代谢物单甲基富马酸(MMF)调控免疫炎症反应，其化学结构优化使胃肠道(GI)耐受性优于传统富马酸二甲酯(DMF)，成为对DMF不耐受患者的替代选择。

研究方法

严格遵循PRISMA指南，系统检索Scopus、PubMed和Cochrane CENTRAL数据库至2024年12月6日的临床研究。纳入标准涵盖评估DRF安全性或疗效的观察性研究及临床试验，排除病例报告与非临床结局研究。采用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)和ROBINS-I工具评估偏倚风险，使用OpenMetaAnalyst软件进行随机效应模型荟萃分析，计算合并均值差(MD)与发生率及95%置信区间(CI)。

核心发现

治疗持续性：纳入3,058例患者的分析显示，DRF治疗14.17个月(范围6-24个月)的持续率达75.6%，显著高于传统DMTs，反映其良好的长期用药依从性。
安全性特征：

• 因不良事件(AEs)停药率仅6.1%，显著低于DMF历史数据
• 淋巴细胞计数平均降低355.02 cells/μL，需定期监测
• 不良事件分级显示：轻度33%、中度30%、重度5%，整体耐受性良好
• 特异性不良事件中，胃肠道症状(17.4%)和潮红(18.5%)发生率显著低于DMF，印证其结构优化优势
• 淋巴细胞减少发生率为24.3%，其中3-4级占22.7%，需警惕机会性感染风险

疗效终点：汇总1,274例患者数据发现，DRF治疗14个月(范围6-24个月)的复发率仅7.1%，与关键III期EVOLVE-MS-1研究报告的0.13年化复发率(ARR)一致，证实其稳定控制疾病活动度的能力。

机制探讨

DRF与DMF共享MMF活性代谢物，通过激活核因子E2相关因子2(Nrf2)通路发挥抗氧化应激作用，同时抑制核因子κB(NF-κB)通路减少促炎因子释放。其独特丙氧基乙酯结构减少甲醇副产物生成，降低胃肠道刺激。研究显示DRF可维持血脑屏障完整性，减少T细胞向CNS浸润，这解释了其影像学上减少钆增强病灶的效应。

临床启示

对于既往DMF不耐受患者，DRF提供更优的GI耐受性选择；从高效治疗(如抗CD20单抗)降阶梯治疗时，DRF可作为平衡疗效与安全性的过渡方案。但淋巴细胞监测应纳入常规随访，尤其对于高龄或合并感染风险患者。真实世界数据显示，DRF在COVID-19大流行期间作为免疫调节剂具有特殊应用价值。

局限与展望

当前证据主要来自欧美人群，需扩大种族多样性研究。虽证实DRF短期安全性，但5年以上淋巴细胞动态变化、罕见不良事件(如进行性多灶性白质脑病)风险仍需长期监测。未来应开展与芬戈莫德、西尼莫德等口服DMTs的头对头比较，并探索生物标志物指导的个体化治疗方案。